13C/31P NMR Studien über metabolische Effekte von FFS

Freie ungesättigte Fettsäuren (FFS) sind wesentlich an der Entstehung der Insulinresistenz beteiligt, da eine Erhöhung der FFS nicht nur mit Übergewicht assoziiert ist, sondern auch unabhängig von Körpergewicht und Lipidstoffwechselstörungen lange vor der Manifestation des Diabetes mellitus Typ II bestehen kann. Trotz der klassischen in vitro-Untersuchungen von Randle et al., sind die Wechselwirkungen zwischen FFS und Glukosestoffwechsel und im besonderen der Mechanismus der FFS-induzierten Insulinresistenz in Leber und Skelettmuskel noch immer unklar. Vor der Einführung der in vivo NMR-Spektroskopie, erfolgten Untersuchungen des Glukosestoffwechsels bei Menschen mittels radioaktiver Isotopen und/oder durch Bestimmung von Glykogen und Metaboliten in Biopsiematerial. Unter Anwendung der nicht-invasiven in vivo 13C und 31P NMR- Spektroskopie fanden wir vor kurzem, daß FFS - im Gegensatz zur Randle-Hypothesis - die insulinabhängige Glukoseaufnahme hemmen, die durch verminderten Anstieg der intramyozellulären Glucose-6-Phosphat- Konzentration sowie Abnahme der Raten der Glukoseoxidation und Glykogensynthese im Wadenmuskel bedingt ist. Das vorliegende Projekt hat zum Ziel, die Interaktion zwischen FFS und Glukose auf der Ebene des Glukosetransports, der Glukosephosphorylierung und Glykogensynthese unter in vivo-Bedingungen zu evaluieren. Der intrazelluläre Glukosestoffwechsel soll nicht-invasiv mittels NMR-Spektroskopie in Leber und Skelettmuskel monitiert werden. Die geplanten Experimente sollen: (I) die initiale Wirkung der FFS auf den Zeitverlauf und dosisabhängige Veränderungen der intramyozellulären Glukose-6-Phosphat-Konzentration, (II) die Effekte der FFS auf die Konzentration der intramyozellulären freien Glukose, die Glykogensynthese und auf den intramyozellulären Triglyzeridgehalt sowie (III) die Effekte auf die hepatische Glukoseproduktion und Glukoneogenese in vivo in gesunden Probanden, Nachkommen von Typ II-Diabetikern und manifesten Typ-II Diabetikern zu untersuchen. Die Resultate der ersten Studien zu Protokoll I zeigen einen verminderten initialen Anstieg mit nachfolgendem raschen Abfall des muskulären Glukose-6-Phosphat sogar in Gegenwart

Hintergrund: Übergewicht und fettreiche Ernährung erhöhen den Gehalt freier Fettsäuren im Blut. Freie Fettsäuren sollen zur Verschlechterung der Insulinwirkung, d.h. zu Insulinresistenz führen, die das Auftreten der häufigen Form der Zuckerkrankheit (Typ 2 Diabetes) und der frühzeitigen Gefäßschäden (Herzinfarkt, Schlaganfall) verursacht. Fragestellung: Wie freie Fettsäuren in den Körperzellen des Menschen die Insulinwirkung und vor allem den Zuckerstoffwechsel und ob sie die Blutgefäße beeinflussen, ist aber noch unklar. Diese Projekt untersuchte daher die Wirkungsweise und Folgen erhöhter freier Fettsäuren im Blut für den Zuckerstoffwechsel von Muskel und Leber und auf die Durchblutung verschiedener Organe. Methoden: Die Untersuchungen erfolgten durch Kombination der Verabreichung von Fettinfusionen mit der Anwendung neu-entwickelten Methoden wie z. B: der in vivo NMR Spektroskopie, die eine genaue schmerzfreie Bestimmung der Zuckeraufnahme und -speicherung als Glykogen direkt in den Körperzellen des Menschen ermöglicht. Ergebnisse: Die Studien an der Muskulatur des Unterschenkels zeigten, daß bereits geringe Erhöhung der freien Fettsäuren die durch Insulin stimulierte, aber auch die Insulin-unabhängige Zuckeraufnahme hemmen. Die Ergebnisse unterstützen eine neue Hypothese, nach der freie Fettsäuren nicht erst in der Zelle verbrannt (oxidiert) werden müssen, bevor sie den Zuckerstoffwechsel beeinflussen. Vielmehr blockieren freie Fettsäuren die Zuckeraufnahme direkt und rasch und führen so zu Insulinresistenz. Die Studien an der Leber zeigten, daß freie Fettsäuren bei gesunden Menschen einen Blutzuckeranstieg auslösen können, wenn die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse verhindert wird. Der Blutzuckeranstieg ist durch vermehrte Zuckerneubildung der Leber, vor allem aber durch die Wirkung auf die Muskulatur bedingt. Bei Patienten mit Diabetes oder verminderter Insulinfreisetzung (partielle Pankreasagenesie) sind freie Fettsäuren an der Insulinresistenz und Blutzuckererhöhung direkt beteiligt. Die Studien über die Durchblutung ergaben, daß freie Fettsäuren den Blutfluß im Auge und an der Haut beeinflussen und die Blutgefäßfunktion verschlechtern können. Die beobachteten Veränderungen entsprechen den Gefäßstörungen bei Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes. Schlußfolgerung: Zusammengefaßt ergaben die Studien, daß freie Fettsäuren eine wichtige Rolle bei der Entstehung von der Insulinresistenz und damit bei der Entwicklung des nicht-insulinpflichtigen Diabetes spielen. Die Wirkung der freien Fettsäuren stellt daher einen Angriffspunkt neuer Behandlungskonzepte des Diabetes dar.