MRI Marklagerabnormitäten im höheren Lebensalter: Genetische Risikofaktoren, Progressionsrate und Neuropsychologische auswirkungen

Fokale Marklagerabnormitäten sind ein häufiger MRI Befund bei älteren Personen. Es besteht die Annahme, daß diese Veränderungen unter dem Einfluß vaskulärer Risikofaktoren Progredienz zeigen und sich teilweise in Richtung subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie mit begleitendem kognitiven Abbau entwickeln. Bisher ist jedoch vö1lig unklar welche Risikofaktoren außer höherem Alter und Hypertonie eine solche Entwicklung beeinflussen, mit welcher Rate und Geschwindigkeit Läsionsprogression stattfindet, und ob Progression tatsächlich mit zunehmender kognitiver Dysfunktion vergesellschaftet ist. Kürzlich wurden genetische Faktoren mit der Entwicklung solcher Hirnveränderungen in Zusammenhang gebracht. Dieses Forschungsvorhaben beruht auf einer großangelegten prospektiven Studie über Prädiktoren und Konsequenzen von Marklagerabnormitäten des Gehirn bei älteren Personen. Die Untersuchung stellt weltweit die einzige systematische Erhebung des natürlichen Verlaufes dieser Läsionen dar. Folgende Ziele werden verfolgt: 1.Erhebung des Einflusses von selektiven genetischen Polymorphismen auf die Entstehung von MRI Marklagerabnormitäten. Aufgrund vorbestehender klinischer Studien und bekannter Frequenzen der Polymorphismen sowie wahrscheinlicher funktioneller Bedeutung wurden Gene die mit Blutdruckregulation (Angiotensin Converting Enzyme, Angitensinogen), Insulinresistenz (Insulin Rezeptor Substrat-1), Steuerung des Plasmafibrinogenspiegels (Beta-Alpha-Gamma-Fibrinogen), Fibrinogen-induzierter Thrombozytenaggregation (Glykoprotein IIIa/IIb), oxidativen Abwehrmechanismen (Manganase Superoxid Dismutase, Para-oxonase) und dem ApolipoproteinE Metabolismus (VLDL-Rezeptor, LDL-Rezeptor) in Zusammenhang stehen, ausgewählt. 2.Erhebung der Rate und des Ausmaßes der Progression von Marklagerabnormitäten über einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren. 3.Erhebung der neuropsychologischen Auswirkungen von Läsionsprogression zum besseren Verständnis der prognostischen Signifikanz dieser Hirnveränderungen Die Studienpopulation besteht aus 458 zufällig ausgewählten neuropsychiatrisch unauffälligen Teilnehmern der Austrian Stroke Prevention Study, die einer MRI Basisuntersuchung zwischen 1991 und 1994 unterzogen wurden. 273 Teilnehmer waren zu einer zweiten MR-Untersuchung nach 3 Jahren bereit. Bei jeder Visite wurde eine strukturierte klinische Anamnese und Untersuchung, ausgedehnte Labordiagnostik und neuropsychologische Testung in den Domänen Lern- und Gedächtnisfähigkeiten, abstraktes Denken, Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit sowie visuell-praktische Fähigkeiten durchgeführt. DNS wurde aus dem Blut aller Untersuchten nach informierter Einwilligung extrahiert. Die MR-Untersuchungen fanden an 1,5T Geräten nach sorgfältiger Positionierung statt, wobei das Ausmaß von Marklagerabnormitäten zu beiden Untersuchungszeitpunkten mittels semiquantitativer "Thesholding"-Meßtechniken durchgeführt wird. Selektive Hirnregionen werden linear und volumetrisch vermessen, da eine Korrektur für Hirnatrophie zur Beurteilung der Assoziation zwischen Markveränderungen und kognitiver Leistung unumgänglich ist. Für die genetische Testung werden jene Fragmente, die die zu untersuchenden Polymorphismen enthalten mittels PCR amplifiziert. Spaltung mittels Restriktionsenzymen oder "Denaturating Gradient Gel" Elektrophorese wird zur Genotypisierung verwendet. Die Durchführung der genetischen Untersuchungen und der MR-Messungen sind Gegenstand dieses Antrages. Alle anderen klinischen und Labordaten, die für die Analysen benötigt werden, sind bereits gesammelt.

Die Magnet Resonanz Tomographie ist in der Lage Gehirnveränderungen, die durch Durchblutungsstörungen im Bereich der kleinen Hirngefäße entstehen, darzustellen. Solche Veränderungen treten im höheren Lebensalter häufig auf und sind wichtige Ursachen für geistige Abbauprozesse, Gleichgewichtsstörungen und Stürze. Unser Projekt zeigte, daß sich diese Veränderungen bei einem Fünftel aller Betroffenen innerhalb von 3 Jahren ausdehnen. Neben dem diastolischen Blutdruck spielt genetische Disposition eine wichtige Rolle für eine ungünstige Entwicklung dieser Hirnveränderungen. Das Projekt ist die erste longitudinale Untersuchung die den Verlauf, Ursachen und Folgen der Kleingehirngefäßerkrankung untersuchte. Da Durchblutungsstörungen in diesem Gefäßabschnitt ("kleine Schlaganfälle") eine der häufigsten Ursachen für intellektuelle Leistungseinbußen, Gangstörungen und Stürze von alten Menschen sind, kommt der Erforschung von Faktoren die das Fortschreiten solcher Veränderungen beeinflussen große Bedeutung zu. Wir zeigten daß diese Gehirnveränderungen bei einem großen Teil älterer Personen innerhalb relativ kurzer Zeit fortschreiten. Der diastolische Blutdruck und genetische Varianten, die in der Blutdruckregulation, aber auch in der Entstehung der Arteriosklerose im allgemeinen eine Rolle spielen, sind wichtige Risikofaktoren. Unsere Ergebnisse weisen den Weg in Richtung möglicher Therapie. Der Einsatz von Medikamenten mit Wirkung auf das Renin- Angiotensin-System, wie Angiotensinogen Converting Enzyme- Hemmer sind entsprechend unserer Ergebnisse als ausgezeichnete Kanditaten für zukünftige Therapiestudien anzusehen. Aufgrund unserer genetischen Daten könnten solche Medikamente über eine einfache Blutdrucksenkung hinausgehende günstige Effekte gegen das Fortschreiten der Kleingefäßerkrankung des Gehirns entfalten.