Molekulare Mechanismen der Tumorinvasion

Tod durch Krebs wird meist nicht durch die Ausbildung eines primären gutartigen Tumors, sondern durch den Übergang des primären Tumors in ein bösartiges Karzinom und letztendlich Metastasenbildung verursacht. Bösartige Tumorzellen sind dadurch charakterisiert, daß sie ihre Kapsel durchbrechen und in das umliegende Gewebe und in Blutgefäße eindringen, um in entfernten Organen Metastasen auszubilden. Es gibt Hinweise, daß neben dem Verlust von Zell-Zelladhäsion noch andere genetische Programme aktiviert werden müssen, die die Metastasierung der Tumorzellen ermöglichen. Dabei scheinen der Verlust der Zelladhäsion und solche Programme funktionell gekoppelt zu sein. Beispielsweise ist b -Catenin neben seiner bedeutenden Rolle in der Ausbildung des E-Cadherin-Zelladhäsionskomplexes auch eine wichtiger Bestandteil des Wnt-Signalübertragungsweges, der zur Änderung von Genexpression führt. Jedoch sind die Signale, die zum Verlust von Zelladhäsion führen, nicht bekannt. Desweiteren sind die Effektorgene, deren Expression durch Änderungen in der Zelladhäsion moduliert wird, noch nicht identifiziert. Wir werden ein transgenes Mausmodell der Entstehung von b Zellkarzinomen sowie kultivierte Tumorzellinien verwenden, um eine molekulare Hierarchie zwischen extrazellulären Signalen, der Änderung der Zelladhäsion und der Genexpression zu etablieren. Wir werden untersuchen, ob Wachstumsfaktoren (z.B. Transformierender Wachstumsfaktor b ) an der Repression von Zelladhäsion und dadurch an der Modulation des Wnt- Signalübertragungsweges beteiligt sind. Insbesondere soll die molekulare Kommunikation zwischen Zelladhäsion, Wnt-Signalübertragung und Genexpression charakterisiert werden. Letztendlich werden wir versuchen, die Gene zu identifizieren, deren Expression während der Tumorentwicklung durch Änderungen der Zelladhäsion und/oder der Wnt-Signalübertragung moduliert wird. Mittels dieser Experimente wollen wir herausfinden, wie Tumorzellen ihre bösartigen Eigenschaften kontrollieren. Wir hoffen, daß unsere Forschung auch molekulare Zusammenhänge aufzeigen kann, die als Ansatz für eine Tumortherapie dienen könnten.

Tod durch Krebs wird meist nicht durch die Ausbildung eines primären gutartigen Tumors, sondern durch den Übergang des primären Tumors in ein bösartiges Karzinom und letztendlich Metastasenbildung verursacht. Bösartige Tumorzellen sind dadurch charakterisiert, daß sie ihre Kapsel durchbrechen und in das umliegende Gewebe und in Blutgefäße eindringen, um in entfernten Organen Metastasen auszubilden. Es gibt Hinweise, daß neben dem Verlust von Zell-Zelladhäsion noch andere genetische Programme aktiviert werden müssen, die die Metastasierung der Tumorzellen ermöglichen. Dabei scheinen der Verlust der Zelladhäsion und solche Programme funktionell gekoppelt zu sein. Jedoch sind die Signale, durch die der Verlust der Zelladhäsion Tumorzellen zur Metastasenbildung anregt, noch nicht identifiziert. Wir haben ein transgenes Mausmodell der Entstehung von ß Zellkarzinomen sowie kultivierte Tumorzellinien verwendet, um eine molekulare Hierarchie zwischen extrazellulären Signalen, der Änderung der Zelladhäsion und der Genexpression zu etablieren. Wir haben gefunden, dass das Zelladhesionsmolekül N-CAM (für Neuronal Cell Adhesion Molecule) nicht nur Zell-Zelladhäsion vermittelt, sondern durch ein kompliziertes Signalübertragungssystem auch die Bindung von Tumorzellen an die nichtzelluläre Umgebung (extrazelluläre Matrix) bewirkt. Unsere biochemischen Untersuchungen haben gezeigt, dass N-CAM den Rezeptor für Fibroblasten-Wachstumsfaktor bindet und in Abwesenheit des Liganden stimuliert. Die dadurch in Gang gesetzte Signalübertragung bewirkt eine Aktivierung spezifischer Bindungsmoleküle, sogenannte Integrine, die die Bindung von Zellen an die extrazelluläre Matrix vermitteln. Unter Verlust der N-CAM Funktion können Tumorzellen nicht mehr effizient an ihre Matrix binden, werden passiv aus der Tumormasse geschwemmt und bilden Metastasen, hauptsächlich in lokalen Lymphknoten. Unsere Experimente haben massgeblich dazu beigetragen, die funktionelle Beteiligung von Zelladhäsionsmolekülen an der Tumormetastasierung näher zu charakterisieren. Wir hoffen, dass es in der Folge dieser Arbeiten möglich sein wird, neue molekulare Angriffspunkte für die Entwicklung von neuartigen Krebstherapien zu identifizieren.