Evolution in molekularer Auflösung

Ein neuartiges Konzept zur Beschreibung von Evolutionsvorgängen erweitert die konventionelle Populationsgenetik in zweierlei Hinsicht: (i) der Begriff des Sequenzraumes wird eingeführt, um die Wanderung von Populationen durch "Adaptive Walks" und Zufallsdrift adäquat beschreiben zu können und (ii) die Beziehung zwischen Genotypen und Phänotypen, im Fall der Evolution von RNA gleichbedeutend mit der Abbildung von Sequenzen auf Strukturen, wird explizit berücksichtigt. Das Modell wurde für die Evolution von RNA-Molekülen voll ausgearbeitet. Strukturen wurden der Einfachheit halber als Sekundärstrukturen modelliert. Erste Versuche, die Theorie auf die Optimierung von tRNA-Strukturen anzuwenden und ihre Ausbildung ausgehend von Zufallssequenzen in vollem molekularem Detail zu beschreiben, waren erfolgreich. Diese Vorstudien sollen im Rahmen dieses Projektes in mehrfacher Hinsicht ergänzt und erweitert werden: (i) Die Simulationen der Optimierung von RNA-Strukturen sollen statistisch abgesichert und analysiert werden, (ii) es wird ein analytisches Modell basierend auf der Mathematik stochastischer Prozesse ausgearbeitet werden, um einfache Ausdrücke für wichtige Größen zu erhalten, (iii) es wird eine neuartige "statistische Topologie" entwickelt werden, welche es gestattet, die Begriffe wie Nähe oder Erreichbarkeit von Phänotypen auf eine rigorose Basis zu stellen, und (iv) Erweiterungen des gegenwärtigen Konzeptes auf das Design von RNA-Molekülen mit vorherbestimmbaren Eigenschaften, auf drei-dimensionale RNA-Strukturen und auf Proteinstrukturen sind vorgesehen. Besondere Anstrengungen werden unternommen werden, um die vorliegende Theorie der Dynamik von Evolutionsprozessen auf das Design von Biomolekülen mit neuen Eigenschaften anwenden zu können. Beispiele sind die Entwicklung von effizienten Protokollen in der evolutionären Biotechnologie in Zusammenarbeit mit experimentell tätigen Gruppen.

Durch Computersimulation und mathematische Analyse wurden die Einzelheiten der evolutionären Optimierung der Strukturen von RNA-Molekülen in Laborexperiment untersucht. Das wichtigste Ergebnis dieser Arbeiten besteht darin, gezeigt zu haben, daß der Optimierungsprozeß eine weitgehend konstante Zahl von großen Strukturumwandlungsschritten durchläuft, welche nur von Anfangs- und Endstruktur abhängig sind. An diesen großen Schritten oder strukturellen "Innovationen" sind Moleküle beteiligt, welche die neuen sonst seltenen Formen in ihrem Mutationsspektrum häufig enthalten. Als wichtiger Fortschritt im rationalen Design von RNA Molekülen ist die Entwicklung eines neuen Algorithmus zur Auffindung von molekularen "Switches" zu nennen. Dies sind Sequenzen, welche zwei Strukturen mit verschiedenen Eigenschaften ausbilden können. Ein Experimentalbeispiel dazu (Schultes & Bartel, Science 289:448, 2000) ist ein am Reißbrett entworfenes RNA-Molekül, welches zwei unterschiedliche katalytische Eigenschaften aufweist.