Charakterisierung der Histondeazetylase 1

Die Erbinformation ist in Form von DNS im Zellkern unserer Zellen gespeichert. Die DNS ist ein ein bis zwei Meter langer Faden, der sorgfältig verpackt werden muß, um in den winzigen Zellkern zu passen. Die kleinste Verpackungseinheit der Erbsubstanz ist das Nukleosom, in dem die DNS um einen aus acht Histonen bestehenden Kern gewickelt ist. Die auf diese Weise organisierte DNA gleicht einer Perlenkette, in der eine Perle einem Nukleosom entspricht. Um die Erbinformaton abzulesen oder sie zu verdoppeln, bevor sie an die Tochterzellen weitergegeben wird, müssen bestimmte DNS-Abschnitte zugänglich sein. Dafür stellt der hohe Organisationsgrad der DNS aber ein Hindernis dar. Azetylierung und Deazetylierung von Histonen durch Histonazetylasen und Deazetylasen erlaubt der Zelle, individuelle Bereiche der DNS zugänglich zu machen. In diesem Projekt haben wir die biologische Funktion einer Deazetylasen, nämlich der von HDAC1, genauer untersucht. Um die Funktion des Enzyms während der Entwicklung zu testen, haben wir das HDAC1-Gen in Mäusen gezielt zerstört. Unsere Analyse zeigt, daß die Embryonalentwicklung der Maus in Abwesenheit von HDAC1 schwer beeinträchtigt ist. Mäuse können ohne HDAC1-Gen nicht leben. HDAC1-defiziente embryonale Stammzellen wachsen langsamer und zeigen veränderte Muster in der Chromatinmodifikation und in der Genexpression. Ein wichtiges Zielgen von HDAC1 dürfte der CDK-Inhibitor p21 sein. Die Expression dieses Faktors in HDAC1- defizienten Embryos und Stammzellen ist signifikant erhöht. Das p21-Protein hemmt das Zellwachstum indem es an spezifische Kinasen bindet und sie inhibiert. Unsere Resultate zeigen, daß HDAC1 ein wichtiges Zielgen für spezifische Deazetylasehemmer, die derzeit klinisch als potentielle Tumordrogen getestet werden, darstellt.