Synthesen und Anwendungen von a-Hydroxyphosphonaten

Chirale 1-Hydroxyphosphonate wurden durch enzymatische Hydrolyse oder mittels Phosphat-Phosphonat- Umlagerung hergestellt und in Aminophosphonsäuren übergeführt, von denen einige als Inhibitoren der Phenylalaninammoniaklyase getestet wurden. Phosphonsäuren und davon abgeleitete Derivate sind wichtige Substanzklassen der phosphororganischen Chemie. Allen diesen Verbindungen ist gemeinsam, dass sie eine Phosphor-Kohlenstoffbindung enthalten. Einige dieser Verbindungen, insbesondere die 1-Aminophosphonsäuren, haben interessante biologische Eigenschaften. Sie blockieren Enzyme und stören damit den Metabolismus von Zellen. Eine kleine Gruppe von Naturstoffen sind ebenfalls Phosphonsäuren. Die bekannteste Verbindung in diesem Zusammenhang ist Fosfomycin, das klinisch eingesetzt wird. Von zentraler Bedeutung für das Projekt sind 1-Hydroxyphosphonate, aus denen verschiedenste andere Phosphonate und Phosphonsäuren hergestellt werden können. Racemische 1-Hydroxyphosphonate sind leicht herstellbar, nicht jedoch die chiralen, nichtracemischen. Wir haben zwei Methoden verwendet, um sie einfach herzustellen, die enzymatische Racematspaltung und die Phosphat-Phosphonat-Umlagerung. Enzyme werden in der organischen Chemie in zunehmendem Maße eingesetzt, um Racemate in die beiden Antipoden zu spalten, da nur diese von biologischer Bedeutung sind. Wir gingen von racemischen Hydroxyphosphonaten aus, veresterten sie mit Acet- oder Chloracetanhydrid und setzten sie mit Hydrolasen, insbesondere Lipasen und Proteasen in einem Zweiphasensystem aus Phosphatpuffer und organischen Lösungsmittel um. Als zweite Methode zur Herstellung von 1-Hydroxyphosphonaten setzten wir die wenig bekannte und genutzte Phosphat-Phosphonat-Umlagerung ein, vorerst einmal zur Herstellung racemischer 1-Hydroxyphosphonate. Später einmal soll ein Enantiomer bevorzugt synthetisiert werden. Das Wesentliche dieser Umlagerung ist die Behandlung eines Phosphorsäuresters mit einer starken Base, die ein Proton abstrahiert. Die dabei gebildete Spezies ist sehr reaktiv und isomerisiert zum 1-Hydroxyphosphonat. Interessanter Weise kann diese Reaktion auch mit Phosphoramidaten, die sich von Aminen ableiten, durchgeführt werden. Dadurch sind 1-Aminophosphonsäuren direkt zugänglich. Einige der chiralen, nichtracemischen 1-Hydroxyphosphonate wurden in Phosphonsäureanaloga proteinoger und nichtproteinogener Aminosäuren übergeführt. Die Mitsunobu-Reaktion dient zur Einführung des Stickstoffs. Die Schutzgruppen wurden abgespalten und die Aminophosphonsäuren wurden gereinigt und kristallisiert. Die optische Reinheit der Endprodukte wurde mitttels Hochdruckflüssigkeitschromatographie an einer chiralen, stationären Phase bestimmt (in Kooperation mit Prof. Lindner vom Institut für Analytische Chemie der Universität von Wien). Darüber hinaus stellten wir Phosphonsäureanaloga von struturellen Verwandten des Phenylalanins her, die potentielle Inhibitoren der Phenylalaninammoniaklyase sind. Hemmer dieses pflanzlichen Schlüsselenzyms sind potentielle Herbizide. Die Verbindungen wurden von zwei ausländischen Kooperationspartnern (in Schweiz und BRD) auf ihre biologische Wirkung getestet.