Rolle von NO in ischämischen Herzfunktionsstörungen

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein intrazellulärer Botenstoff, der in nahezu allen Zellen des menschlichen Organismus gebildet wird und an der Regulation einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt ist. Im Gefäßsystem bewirkt NO eine Erweiterung der Blutgefäße und damit eine Senkung des Blutdrucks. Auch in Herzmuskelzellen wird NO gebildet, dessen physiologische und/oder pathophysiologische Bedeutung für die Herzfunktion ist aber noch unklar. Da Erkrankungen des Herzkreislaufsystems in unserem Kulturkreis zu den häufigsten Todesursachen zählen, haben diese Krankheiten hohe Priorität in der Entwicklung neuer Arzneimittel. Neben biochemischen Untersuchungen in denen die Funktion eines Kofaktors der NO-Biosynthese (Tetrahydrobiopterin) aufgeklärt wurde, standen grundlegende Arbeiten zur Funktion von NO im Herzen an zentraler Stelle des vorliegenden Projektes. In klassisch-pharmakologischen Untersuchungen wurden kardiale Parameter an isoliert perfundierten Herzen von transgenen Mäusen gemessen, die eine Isoform NO-bildender Enzyme, die endotheliale NO-Synthase (eNOS) ganz spezifisch in Herzmuskelzellen überexprimieren. Der Vergleich mit genetisch unveränderten Kontrolltieren zeigte, dass NO in physiologisch niedrigen Konzentrationen kontraktilitätsfördernd wirkt, d.h. die Pumpleistung des Herzens erhöht, wohingegen höhere NO-Konzentrationen, wie sie unter verschiedenen pathologischen Bedingungen (Kardiomyopathien, Sepsis u.a.) auftreten, die Herz-Funktion negativ beeinflussen. Das bedeutet für die Therapie dieser Erkrankungen, dass versucht werden muß, die pathologisch erhöhte NO-Bildung mit spezifischen NO-Synthase-Hemmstoffen zu blockieren, die keinen Einfluß auf die basale NO-Bildung haben. Darüberhinaus zeigten Untersuchungen mit einem Ischämie/Reperfusionsmodell, dass die Herzen der transgenen Tiere im Vergleich zu Kontrollherzen wesentlich resistenter gegen Schädigung durch Sauerstoffmangel waren. Demnach scheint in Herzmuskelzellen gebildetes NO der durch Ischämie (Koronarsklerose, Angina Pectoris, Herzinfarkt) ausgelösten Schädigung des Herzgewebes und dem damit einhergehenden Verlust der normalen Herzfunktion entgegenzuwirken. Diese Ergebnisse liefern somit ein neues Erklärungsmodell für die seit mehr als einem Jahrhundert für die Behandlung der koronaren Herzkrankheit genutzte therapeutische Wirksamkeit der sogenannten NO-Pharmaka (organische Nitrate, Molsidomin). Es haben bereits mehrere Kollegen renommierter ausländischer Universitäten ihr Interesse an den im Rahmen dieses Projektes entwickelten transgenen Mäusen bekundet, sodass zu erwarten ist, dass sich dieses weltweit einzigartige Modell sehr bald zu einem unverzichtbaren Werkzeug der experimentellen Herz-Kreislauf-Pharmakologie entwickeln wird.