Uridin Nukleotide als Neurotransmitter

Im Rahmen des Projekts 12997 wurden 3 verschiedene Rezeptoren für extrazelluläre Nukleotide beschrieben, die in der Signalübertragung im sympathischen Nervensystem von Bedeutung sind. Substanzen, welche diese Rezeptoren selektiv blockieren oder aktivieren, könnten in Zukunft als Therapeutika bei Störungen in der Funktion des sympathischen Nervensystems, wie der essentiellen Hypertonie, eingesetzt werden. Seit 10 Jahren ist ATP als Neurotransmitter im zentralen und peripheren Nervensystem bekannt. Mittlerweile wurden sieben Liganden-gesteuerte Ionenkanal- (P2X) und ebensoviele G Protein-gekoppelte- (P2Y) Rezeptoren für Nukleotide mittels molekularbiologischer Techniken charakterisiert. Einige dieser Rezeptoren binden nicht nur Adenin, sondern auch Uridin Nukleotide. In älteren Untersuchungen gelang uns der Nachweis, daß postganglionäre Nervenzellen im oberen Halsganglion der Ratte endogene Rezeptoren für sowohl Adenin, als auch Uridin Nukleotide besitzen, welche die Nervenzellen depolarisieren und so Transmitterfreisetzung induzieren. Die nun im Rahmen des Projekts 12997 erhobenen Daten bringen Hinweise auf die involvierten Rezeptoren, sowie die zugrunde liegenden Signaltransduktionswege. Die wesentlichen Resultate der Untersuchungen lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: (1) Sympathische Nervenzellen besitzen präsynaptische P2X Rezeptoren, welche positive Rückkopplung in der Signalübertragung im innervierten Gewebe vermitteln (Boehm, 1999). (2) Darüber hinaus besitzen sympathische Nervenzellen präsynaptische P2Y Rezeptoren, welche negative Rückkopplung in der Signalübertragung im innervierten Gewebe vermitteln (Boehm, 1999). Diese Rezeptoren entsprechen am ehesten dem kürzlich molekular charakterisierten P2Y 12 Subtyp (Vartian und Boehm, 2001). (3) Zuletzt besitzen sympathische Nervenzellen an ihren Zellkörpern P2Y6 Rezeptoren, welche an der ganglionären Transmission beteiligt sein dürften (Boehm et al, 1995; Boehm, 1998; Boehm, 1999; Vartian et al, 2001). (4) Diese P2Y6 Rezeptoren sind mit wenigstens 2 unterschiedlichen Signalkaskaden verknüpft: einerseits wird Phospholipase C aktiviert und dadurch werden letztendlich tonisch aktivierte K + Kanäle blockiert - so wird die Erregbarkeit der Nervenzellen gesteigert (Bofill-Cardona et al, 2000); Andererseits wird Proteinkinase C aktiviert, wodurch Aktionspotentiale und Transmitterfreisetzung ausgelöst werden (Vartian et al, 2001). Zusammengefaßt zeigen die obigen Daten, wie Nukleotide die Funktion des sympathischen Nervensystems regulieren können, und welche intrazellulären Mechanismen an diesen Effekten betiligt sind. Zusätzlich wurden im Rahmen des Projekts 12997 von Nukleotiden unabhängige Daten erhoben: (5) Einerseits betrafen diese Ergebnisse die präsynaptische Modulation von Transmitterfreisetzung (Boehm and Huck, 1998; Boehm, 1999), und diese Daten wurden unter anderem verwendet, um weitere Projektanträge beim FWF einzureichen. Die beiden eingereichten Anträge (P13920 and P14951) waren erfolgreich, sodaß das vorliegende Projekt auch Einfluß auf die zukünftige Forschung hat. (6) Letztendlich gelang der Nachweis, daß das Nootropikum Linopirdin durch die Hemmung von M-Typ K + Kanälen Transmitterfreisetzung steigern kann (Kristufek et al, 1999). Dies bringt neue Hinweise auf neuronale Mechanismen, die in der Behandlung der Alzheimerschen Krankheit von Bedeutung sein können.