Endothelin und NO in der experimentellen Herzinsuffizienz

In diesem Projekt wurde untersucht, welche Rolle Endothelin für die Zunahme der Herzgröße unter erhöhtem Auswurfwiderstand (Hypertrophie) spielt und ob dabei endothelin-abhängige Veränderungen des Calciumstoffwechsels des Herzmuskels auftreten. Die Untersuchungen wurden großteils an isolierten Herzen von Ratten durchgeführt, in denen ein Lungen-Hochdruck erzeugt wurde, was sich sekundär in einer reaktiven Vergrößerung des rechten Herzens äußert. Wichtige über frühere Arbeiten hinausgehende Aspekte des Projekts betreffen die Erfassung der Rolle des intrazellulären Calciums am schlagenden Herzen für die hypertrophie- fördernden Endothelinwirkungen sowie die völlige Wiederherstellung der intrazellulären Calcium-Homöostase und der normalen Herzfunktion durch Endothelin-Rezeptor-Hemmung über 9 Wochen. Diese Untersuchungen unterstreichen das große Potential von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei Störungen der arteriellen Lungen- und Rechtsherzfunktion. Die Untersuchungen zur endogenen Bildung und Abgaberichtung von Endothelin und dessen Vorstufe, big Endothelin, an isoliert perfundierten Herzen zeigten keine Erhöhung der Endothelinfreisetzung aus hypertrophen Herzen, was gegen eine vermehrte herzeigene Produktion unter Hypertrophie spricht. Auch kommt die (geringe) herzeigene Produktion primär vom Gefäßendothel und nicht von den Muskelzellen. Weil aber die Plasmaspiegel in diesen Tieren deutlich erhöht waren, ist die wachstumsfördernde Wirkung von Endothelin auf die rechte Herzwand (siehe unten) als Hormonwirkung (und nicht als lokaler Effekt) anzusehen. Die Untersuchungen zum Calciumhaushalt in schlagenden Herzen mittels des Calcium-Indikators Aequorin zeigten eine deutlich verlangsamte Erschlaffung von hypertrophen Ventrikeln, die auf einer langsameren Rückbindung des zellulären Calciums beruhten, während die Kontraktionsphase nicht beeinträchtigt war. Auch waren die steady-state oder maximal stimulierten Calciumspiegel in hypertrophen Herzen nicht erhöht, sodaß eine selektive Beeinträchtigung der Erschlaffungsphase vorliegt. In weiterer Folge wurde gezeigt, daß durch chronische Verabreichung (zweieinhalb Monate) eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten sämtliche diastolische Funktionseinbußen vermieden und die Globalfunktion deutlich verbessert werden kann. Diese erwünschten positiven Effekte standen in engem Zusammenhang mit einer fast vollständigen Normalisierung des myokardialen Calciumtransports, wie aus hochauflösenden zeitlichen Analysen der zellulären Calciumkonzentration in schlagenden Herzen hervorging. Somit bewirkt Endothelin nicht als herzeigener, lokaler Faktor, sondern von außen her, also als Hormon, eine Reihe von schädigenden Wirkungen auf das rechte Herz, während bei Fernhaltung von Endothelin von den Herzmuskelzellen der Calciumhaushalt und die Herzfunktion weitgehend intakt bleiben. Diese Arbeiten wurden mit mehreren Originalpublikationen dokumentiert. Daneben wurden mehrere weitere Fragestellungen bearbeitet, u. z. 1. die Rolle des Endothels für den transkapillären Insulintransport. - Es wurde gezeigt, daß der Insulin-Transport aus den Koronargefäßen ins Gewebe in Herzen von genetisch insulin-resistenten Ratten verzögert ist, wodurch die Gewebespiegel niedrig bleiben, was die beeinträchtigten Insulinwirkungen miterklären könnte. 2. die Rolle von Störungen des glattmuskulären Calciumhaushalts für die Entstehung der Krampfadern. - Es wurde gezeigt, daß die zwei wichtigen physiologischen Gefäßverenger, Endothelin und Angiotensin II, Beinvenen von Patienten mit Krampfadern deutlich weniger gut tonisieren, was die Entstehung von Krampfadern begünstigen könnte. 3. die antioxidativen und kardioprotektiven Wirkungen von L-Arginin und einigen Arginin-Derivaten. - Es wurde erstmals schlüssig anhand von funktionellen und analytischen Versuchen gezeigt, daß L-Arginin in vitro Sauerstoff-Radikale abfängt und so NO-unabhängig gewebeschützend wirkt. Im Rahmen des Projekts wurden insgesamt 13 Originalarbeiten veröffentlicht.