Mausemodell für Arteriosklerose in einem Gefäßtransplantat

Die nach Organtransplantationen auftretenden arteriosklerotischen Veränderungen limitieren das Langzeitüberleben von menschlichen Patienten. Diese Veränderungen sind durch das Einwandern von Lymphozyten und Monozyten und später von glatten Muskelzellen in die Gefäßwand des Transplantats charakterisiert mit anschließender Verdickung der Intima und Bildung einer sogenannten Neointima. Obwohl die Ursachen für die Entstehung einer Arteriosklerose noch weitgehend unbekannt sind, weiß man, dass die ersten zellulären Vorgänge die Anhaftung von Leukozyten an die Intima im transplantierten Organ darstellt. In weiterer Folge wandern dann spezielle Entzündungszellen in die Gefäßwand ein. So erleichtert z.B. das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) das Anhaften und die Wanderung von Leukozyten, jedoch sind die molekularen Mechanismen, die zu einer dauernden Erneuerung von Leukozyten in der Gefäßwand von transplantierten Organen führen, in vivo nicht vollständig aufgeklärt. Die Kleinheit der Maus erschwert die Durchführung von Transplantationen von so winzigen Blutgefäßen. Jedoch gibt es bei Mäusen zahlreiche Inzuchtlinien als auch kongene und rekombinante Stämme mit exakter genetischer Charakterisierung, um genetische Faktoren für die Krankheitsentstehung analysieren zu können. Wir haben für die Operationen die sogenannte Cuff-Technik zur Transplantation von Arterien und Venen bei Mäusen eingesetzt. Solche Operationen erfordern besondere (mikro)chirurgische Fertigkeiten, um sie in geeigneter Weise durchführen zu können. Arterielle (A. carotis communis, Aorta) und venöse (V. cava inf.) Blutgefäße wurden zwischen den beiden Mäuse- Inzuchtstämmen C57BL/6J und BALB/c End-zu-End in die A. carotis der Empfängertiere transplantiert. Die ersten neointimalen Läsionen konnten bereits 2 Wochen nach der Transplantation beobachtet werden und verstärkten sich dramatisch 4 und 6 Wochen nach der Operation. Die Gefäßlumina der transplantierten Arterien waren 4 Wochen postoperativ durch die neointimale Hyperplasie signifikant verengt. Wir haben nun unser Mausmodell unter anderem für die Fragestellungen eingesetzt, welche Rolle das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) oder auch ApoE für die Entstehung der Arteriosklerose spielt und dabei ICAM-1- oder ApoE-defiziente Mäuse als Spendertiere eingesetzt. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass Arterien von ICAM-1-knockout Spendermäusen eine Verringerung der neointimalen Veränderungen um 60% im Vergleich zu normalen Wildtypmäusen (C57BL/6J) ergeben haben, hingegen zeigten transplantierte Venen von ApoE-knockout Mäusen eine beschleunigte Atherom-Entstehung. Weiters haben wir die in die Intima einwandernden Zellen charakterisiert. Lymphozyten und Monozyten sind die ersten Zelltypen, die in die Gefäßintima einwandern, während vor allem glatte Muskelzellen für die Verdickung der Intima mit folgender Einengung des Gefäßlumens verantwortlich sind. Zusammenfassend kann daher festgehalten werden, dass wir mit dem von uns entwickelten und verwendeten Mausmodell ein sehr gutes Rüstzeug für das Verstehen der Pathomechanismen der Transplantationsarteriosklerose haben. Dieses Modell ist für künftige Projekte der Grundlagenforschung aber auch zur Entwicklung effizienter Therapien gegen Arteriosklerose besonders wertvoll.