Ein neuer primärer Immundefekt mit Klassenwechsel-Störung

Antibody maturation in activated B-lymphocytes is a critical process within the adaptive immune response in humans. A number of human immunodeficiencies involve defects of B- cell function where class switch recombination (CSR) is deficient and antibody production is impaired, including the group of so-termed hyper-IgM syndromes and the related common variable immunodeficiencies (CVIDs). Molecular characterisation for many of these patients is still lacking, therefore some of the most critical players specific to antibody maturation and their human deficiency phenotype are still to be determined. In this project, I will carry out the in-depth genetic, immunological and proteomic characterization of a hitherto unrecognised mutation in a critical gene within the NF-B signalling cascade that we recently identified in a B cell deficiency patient. Understanding the molecular pathophysiology underlying the defective B cell immunity and antibody maturation in this disorder through use of a wide range of functional-immunological assays will be one focus of my work. Additionally, I aim to assemble a network of key antibody maturation factors on the proteomic level in a systems biology approach, using our newly identified gene as an entry point for network analysis. Furthermore, I will screen uncharacterised B cell deficiency patients for recurrence of the novel immunodeficiency, or for related deficiencies of NF-B signaling by next generation sequencing techniques. Thus, I will ultimately put this knowledge into the systematical context of the function of NF-B signaling within adaptive immunity. Collectively, through my approach of analysing a novel cause of primary antibody deficiency, I expect to contribute novel, fundamental insight about the biology of the adaptive immune system and its molecular basis.

Angeborene Störungen des Immunsystems können sich in Infektionen, Autoimmunität und Störungen der Immunregulation manifestieren. Werden die molekularen Ursachen dieser seltenen Erkrankungen entschlüsselt, profitieren nicht nur die unmittelbar betroffenen Patienten, denen im besten Fall eine zielgerichtete Therapie angeboten werden kann die Studien liefern darüber hinaus wichtige Beiträge zur grundlegenden Entschlüsselung des komplizierten Zusammenspieles im menschlichen Immunsystem. In dieser Arbeit konnten wir nun erstmals die Folgen eines Ausfalls der sogenannten NF-?B induzierenden Kinase (NIK) für das menschliche Immunsystem untersuchen und den Signalweg aufzeigen, der in der menschlichen Immunabwehr von NIK gesteuert wird. Demzufolge führt ein Ausfall von NIK zu einem Defekt in einer Gruppe von weissen Blutkörperchen, den B-Lymphozyten, die dadurch nicht mehr imstande sind, geeignete Antikörper zu bilden. Überraschender Weise sind auch andere Abwehrzellen von einem NIK-Defekt beeinträchtigt. Dies betrifft sowohl T-Lymphozyten, die auf das spezifische Wiedererkennen von Krankheitserregern spezialisiert sind, als auch die sogenannten natürlichen Killerzellen, die unspezifisch von Viren betroffene Zellen eliminieren. Damit sind wir einem zentralen Steuerungsmechanismus auf die Spur gekommen, der auch für häufigere Erkrankungen wie chronische und wiederkehrende Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Allergien und Entzündungen relevant ist. In einem nächsten Schritt wollten wir wissen, wie das NIK-Protein genau mit seinen Nachbarproteinen in der Zelle wechselwirkt. Wir isolierten sowohl das gesunde als auch das beschädigte NIK Protein aus menschlichen Zellen und analysierten mit massenspekrometrischen Verfahren, an welche Proteine sich NIK in der Zelle bindet. Indem wir genauso mit Proteinen verfuhren, mit denen NIK in seinem Signalweg zusammenarbeitet, konnten wir eine Landkarte der molekularen Nachbarschaftsverhältnisse des NIK-Signalwegs anlegen, die in Zukunft von Forschern genutzt werden kann, um den Signalweg genauer zu erforschen. Langfristig könnten die Forschungsergebnisse dazu beitragen, Diagnose- und Therapiemöglichkeiten zu verbessern und wichtige Fortschritte bei der zielgerichteten Behandlung von Infektionskrankheiten zu erzielen.