Quantum Chemical Studies of Ru(III) Anticancer Complexes

Platin(II)-Komplexe gehören mit einem Jahresumsatz von mehr als 2 Milliarden Euro zu den wichtigsten Medikamenten gegen Krebs. Die Suche nach neuen Wirkstoffen auf der Basis von Komplexen anderer Metallionen verläuft ebenfalls viel versprechend. Zwei Ruthenium(III)-Komplexe, NAMI-A and KP1019, werden bereits klinisch getestet. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, mithilfe quantenchemischer Methoden wichtige Aspekte der Chemie der Ruthenium(III)-Komplexe zu untersuchen, um tiefere Einblicke in den Wirkungsmechanismus zu erhalten. Im ersten Jahr stehen zwei zentrale Themen im Mittelpunkt: 1. Vorhersage und Analyse von Redoxpotentialen. Man geht davon aus, dass Ruthenium(III)-Komplexe durch Reduktion zu ihren Ru(II)-Analoga aktiviert werden. Weil das Redoxpotential für die pharmakologische Aktivität der Komplexe entscheidend ist, könnte die computerchemische Vorhersage von Redoxpotentialen zum rationalen Design neuer Wirkstoffe beitragen. 2. Kontrolle der Reaktionen der Metallierung von Biomolekülen. Durch Hydrolyse der Ru-Chlorido- Bindungen bilden sich Aquakomplexe, die mit unterschiedlichen Biomolekülen wie DNA und Proteinen reagieren können. Wir berechnen die Übergangszustände für mögliche konkurrierende Reaktionen und bewerten aufgrund der Aktivierungsbarrieren ihre pharmakologische Relevanz. Insbesondere werden wir die Kontrolle der Aktivierungsbarrieren durch (i) die Oxidationsstufe des Metalls, (ii) den Hydrolysezustand, (iii) den Protonierungszustand, sowie (iv) axiale Liganden der Komplexe systematisch untersuchen. Unser langfristiges Ziel ist ein Beitrag der Quantenchemie zur Entwicklung neuer Medikamente.