Experimentelle Anti-Mcl-1 Therapie beim Prostatakarzinom

Das Onkogen Mcl-1 ist im Prostatakarzinomgewebe überexprimiert. Wir konnten zeigen, dass Interleukin-6 für die Hochregulation von Mcl-1 mitverantwortlich ist. Die Behandlung von Prostatakarzinomzellen mit einem anti-IL-6 Antikörper hat die Expression von Mcl-1 reduziert und die Apoptoserate erhöht. In diesem Projekt werden verschiedene Anti-Mcl-1 Therapieansätze in vitro und in vivo entwickelt. Wir werden die Expression von Mcl-1 im Gewebe von Prostatakarzinompatienten vor und nach der endokrinen Therapie untersuchen. Weiters wird die Frage ob Androgene und Wachstumsfaktoren Mcl-1 Protein und mRNA in Prostatakarzinomzellen regulieren beantwortet. Diese Ergebnisse können als Basis für die Verbesserung der Prostatakarzinomtherapie dienen. Docetaxel ist ein Inhibitor von Mikrotubuli und ist für die Prostatakarzinomchemotherapie zugelassen. Es wird untersucht ob die Kombination Docetaxel und Mcl-1 siRNA zu einem synergistischen Effekt in Prostatazelllinien führt. Es wird außerdem Effekt von Mcl-1 siRNA Behandlung auf den Signaltransduktionsweg von Akt geprüft. Für in vivo Versuche wird Mcl-1 bzw. Kontroll-siRNA in Androgenrezeptor-positiven und -negativen zellen stabil transfiziert. Das Tumorvolumen wird wöchentlich bestimmt und die Expression von Proliferation bzw. Apoptoseregulatoren untersucht. Wir werden auch die Hypothese ob Mcl-1 Expression im Tumorrezidiv hochreguliert wird testen. Falls sich diese Hypothese bestätigt, werden wir versuchen die Tumorprogession mittels Mcl-1 siRNA zu verlangsamen bzw. Tumorwachstum bei fortgeschrittenen Tumoren zu inhibieren. Die Ergebnisse dieses Projektes können für die Entwicklung der pharmakologischen anti-Mcl-1 Therapie beim Prostatakarzinom von Bedeutung sein.

Gängige Therapie für das fortgeschrittene Prostatakarzinom ist androgene Ablation bzw. Behandlung mit Anti-androgenen Substanzen. Die meisten Patienten weisen nach einer gewissen Zeit die Tumorprogression auf. In unseren früheren Arbeiten konnten wir zeigen dass Interleukin-6 die Expression des Onkogens Mcl-1 beim Prostatakarzinom stimuliert. Experimentelle Therapie mit dem Anti-IL-6 Antikörper Siltuximab führt zur Inhibition der IL-6 Expression. In diesem Projekt konnten wir zeigen dass androgene Ablation zu einer Steigerung der Expression von Mcl-1 führt. Das bedeutet dass während der endokrinen Therapie unerwünschte Hochregulation der Expression von Mcl-1 die therapäutischen Effekte vermindern könnte. In diesem Projekt haben wir uns vorwiegend auf die Inhibition der Mcl-1 Expression durch Tyrosinkinase Inhibitor Sorafenib fokussiert. Sorafenib führt zu Inhibiton der Proliferation von Prostatakarzinomzelllinien und Sublinien die nicht mehr auf Antiandrogene- bzw. Chemotherapie ansprechen. Es konnte direkte Inhibition der Mcl-1 Expression durch Sorafenib nachgewiesen werden. Die Ergebnisse zeigen dass die Inhibition der Mcl-1 Expression nach der Endokrinen und Chemotherapie beim Prostatakarzinom eine überlegenswerte Option ist.