Ähnlichkeitsbasiert Deskriptoren zur Wirkstoffentwicklung

Heutzutage beginnt die Entwicklung eines neuen Arzneistoffes meist mit einem Hochdurchsatz-Screen. Dabei werden bis zu 1.000.000 Verbindungen auf Basis einer ja/nein Entscheidung biologisch getestet und die dabei erhaltenen Hits werden anschließend priorisiert nach Kriterien wie Neuheit, Patentierbarkeit, synthetische Zugänglichkeit und Bioverfügbarkeit (ADMET: Absorption, Distribution, Metabolisierung, Elimination, Toxizität). Parallel dazu werden vermehrt auch in silico screening Ansätze entwickelt, um große kombinatorische Bibliotheken virtuell zu screenen und Subsets zu selektieren. Diese Subsets sollten eine höhere Wahrscheinlichkeit für biologische Aktivität aufweisen und damit die Hitrate erhöhen. Aufgrund der hohen Fehlerquote in ersten in vivo Studien werden in silico Methoden auch vermehrt zur Abschätzung der Bioverfügbarkeit herangezogen. Eines der Schlüsselprobleme in Zusammenhang mit ADMET ist die Interaktion mit sogenannten non-Target Proteinen. Vor allem die Interaktion mit dem hERG Kaliumkanal sowie dem Multidrug Effluxtransporter P- Glyokoprotein (P-gp) führt oft zu schlechter Bioverfügbarkeit und hoher Toxizität. All diese Proteine weisen eine gewisse Promiskuität (Multispezifität) in der Ligand-Protein Interaktion auf, die die Vorhersage von unerwünschten Interaktionen stark erschwert. Im Zuge unserer Studien an P-Glykoprotein Inhibitoren vom Propafenon-Typ haben wir sowohl Pharmakophor Feature Modelling als auch selbstorganisierende Mappen zum in silico Screening großer Substanzbibliotheken verwendet. Weiters haben wir mit SIBAR (Similarity Based SAR) eine Reihe neuer Deskriptoren entwickelt und erfolgreich angewendet. Diese Deskriptoren basieren auf der Berechnung der Ähnlichkeit der zu untersuchenden Verbindungen mit einem Referenz-Datensatz. Kürzlich konnten wir zeigen, dass die Vorhersagekraft der Computermodelle deutlich verbessert werden kann, wenn man den Referenzsatz für das Zielprotein maßschneidert und 3D-Shape Ähnlichkeiten anstelle von euklidischen Distanzen verwendet. Im Rahmen des Projektes soll nun die generelle Anwendbarkeit dises 3D-SIBAR-Approaches für ADMET- Profiling, insbesondere die Vorhersage von Interaktionen mit dem hERG Kanal und P-Glykoprotein untersucht werden. Dies sollte zur Entwicklung eines Expertensystems zum ADMET in silico Screening großer Substanzbibliotheken führen.