Antikörper gegen krankheitsauslösende mutierte Proteine

Der Austausch nur eines einzigen Nukleotids in einem unser ungefähr 25.000 Gene kann verschiedene Folgen für den menschlichen Organismus haben, z.B. zu einer erhöhten Fitness gegenüber Umwelteinflüssen (Sichelzellenanämie und erhöhte Malariaresistenz) führen, aber auch zu erhöhter Prädisposition für die Entwicklung von Krankheiten oder gar zur Entstehung schwerwiegender Erkrankungen (Missense-Mutationen, die autosomal- dominant vererbte Erkrankungen verursachen). Es ist jedoch nicht die Veränderung des Nukleotids selbst, die den Schaden verursacht, sondern die Veränderung des Genprodukts, des Proteins, dessen Bauplan in dem Gen, das die Mutation enthält, kodiert ist. Während die Detektion einer Nukleotidveränderung in einem Gen mit heutigen Labormethoden ein relativ einfaches Unterfangen ist, so ist die Detektion einer minimalen Veränderung in einer Proteinsequenz wie z.B. der Substitution einer einzigen Aminosäure, dies nicht. Wie eine solche Veränderung die Funktion des mutierten Proteins im Kontext des Proteoms, des Netzwerks aller zellulären Proteine, beinträchtigt, ist größtenteils unbekannt, da Werkzeuge fehlen, die es erlauben würden zwischen dem "normalen" Wildtyp-Protein und der mutierten Variante, die oft nebeneinander in einer Zelle vorkommen, zu unterscheiden. Daher ist es das wesentliche Ziel unseres Projektes, Antikörper, im speziellen monoklonale Antikörper, herzustellen, die für das mutierte oder das Wildtyp-Protein spezifisch sind. Im Rahmen dieses Projektes, das eine "Proof of principle" Studies darstellt, werden wir Antikörper gegen Mutanten von menschlichem LaminA und Lamina-assoziiertem Polypeptid 2a (LAP2a), die in direktem Zusammenhang mit menschlichen Erbkrankheiten, sogenannten Laminopathien, stehen, herstellen. Es gibt bis jetzt noch keine Antikörper mit dieser Spezifität und diesen Eigenschaften. Aufgrund der Resultate und unserer Expertise, die wir im Rahmen unserer Grundlagenforschung auf dem Gebiet der Proteinphosphatase 2A (PP2A) erworben haben, sind wir sehr zuversichtlich, dass dieses Projektziel erreicht werden kann. Es gelang uns dabei nicht nur monoklonale Antikörper herzustellen, die spezifisch bestimmte posttranslational-modifizierte Aminosäuren von PP2A Untereinheiten erkennen, sondern auch andere, die minimalste Unterschiede wie z.B. die Substitution einer einzigen Aminosäure in der primären Proteinsequenz erkennen können. Für die Kommerzialisierung dieser Antikörper schlossen wir Lizenzverträge mit den Internationalen Firmen Upstate/Chemicon-USA and Alexis Corporation ab. Aus unserem wissenschaftlichen als auch kommerziellen Fachwissen und unserer Erfahrung wollen wir jetzt Nutzen ziehen und planen daher die Herstellung von Antikörpern gegen krankheitsassoziierte mutierte Proteine. Diese Antikörper werden - unserer Einschätzung nach - sowohl für die Grundlagenforschung als auch für klinische Applikationen wie z.B. die Prognose des Krankheitsverlaufs genetischer Erkrankungen oder für die Verlaufskontrolle potentieller therapeutischer Maßnahmen von unschätzbarem Wert sein.