Strategiestudie zur individualisierten Biologikatherapie der rheumatoiden Arthritis

Hintergrund: Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung, die sich durch progressive Gelenkzerstörung kennzeichnet und ca. 1% der Bevölkerung betrifft. Neue Therapien, die sogenannten Biologika, sind zur Behandlung der RA zugelassen. Obwohl verschiedene Biologika verschiedene Wirkmechanismen besitzen, kann in behandelten Patientengruppen immer nur derselbe geringe Anteil von Patienten in Remission oder niedrige Krankheitsaktivität überführt werden (ca. 20%). Es bestehen derzeit keine Möglichkeiten, verlässlich vorherzusagen, welche Patienten von welcher Biologikatherapie am ehesten profitieren. Hypothese: Mit einer randomisierten klinischen Studie von Biologika verschiedener Wirkmechanismen können Kombinationen von Markern gefunden werden, die die Wahl der optimalen Biologika-Therapie im individuellen Patienten ermöglicht. Studiendesign: Es ist die Durchführung einer klinischen Biomarkerstudie geplant, bei welcher Patienten mit RA und unzureichender Wirkung auf Methotrexat in einen der vier Biologika-Wirkmechanismen randomisiert werden: Inhibition von Tumornekrosefaktor alpha (TNF) durch Infliximab; Blockade der lymphozytären Kostimulation durch Abatacept oder Blockade des IL-6 Rezeptors durch Tocilizumab sowie Neutralisation der B-Lymphozyten mittels Rituximab. Diese Präparate sind allesamt zugelassen für die Behandlung der RA und es existiert eine gute Studienevidenz zu ihrer Wirksamkeit in der Indikation der Patienten mit Versagen von Methotrexat. Es ist geplant. Das Ansprechen auf diese Therapien nach sechs Monaten zu beurteilen, um dann durch einen stufenweisen Analyseplan Prädiktoren dieses Ansprechens identifizieren zu können. Die Marker können klinscher, funktioneller, oder struktureller Natur sein, oder Laboruntersuchungen, wie z.B. Autoantikörper, Zytokine, oder Genanalysen. In einer zweiten Phase werden dann alle Patienten ohne Ansprechen in eines der verbleibenden Wirkmechanismen randomisiert und nach demselben Prinzip über weitere sechs Monate verfolgt. Erwartete Ergebnisse: Durch die Randomisierung der Therapien zu Beginn werden die Ergebnisse der Studie es ermöglichen, Marker zur Auswahl der richtigen Biologika-Therapie in individuellen Patienten zu finden. Diese können - prospektiv angewendet - insgesamt zu einer Optimierung der Outcomes von Patienten mit RA führen.

Hintergrund. Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung, die sich durch progressive Gelenkzerstörung kennzeichnet und ca. 1% der Bevölkerung betrifft. Neue Therapien, die sogenannten Biologika, sind zur Behandlung der RA zugelassen. Obwohl verschiedene Biologika verschiedene Wirkmechanismen besitzen, kann in behandelten Patientengruppen immer nur derselbe geringe Anteil von Patienten in Remission oder niedrige Krankheitsaktivität überführt werden. Das Ziel der BioBio Studie ist Marker zu identifizieren, die eine Vorhersage eines Ansprechens auf einen bestimmten Biologika-Wirkmechanismus zu ermöglichen. Methoden. In dieser klinischen Biomarkerstudie wurden Patienten mit RA und unzureichender Wirkung auf Methotrexat in einen der vier Biologika-Wirkmechanismen randomisiert (Inhibition von Tumornekrosefaktor alpha, TNF, durch Infliximab; Blockade der lymphozytären Kostimulation durch Abatacept oder Blockade des IL-6 Rezeptors durch Tocilizumab; sowie Neutralisation der B- ymphozyten mittels Rituximab). Bei den inkludierten Patienten wurden klinische, funktionelle, strukturelle Daten erhoben, sowie Routine-Labormarker und Biomarker zu Beginn und nach 3, 6, 9, und 12 Monaten. Biomarkers wurden zusätzlich auch nach 2 Wochen erhoben. Bei Nicht-Ansprechen nach 6 Monaten wurden die Patienten auf einen der drei verbleibenden Wirkmechanismen re-randomisiert. Bisherige Ergebnisse. Einhundert Patienten wurden randomisiert (Abatacept: n=26; Infliximab: n=26; Rituximab: n=25; Tocilizumab: n=23). In allen Gruppen zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität, ohne Unterschied in klinischen Outcomes zwischen den vier Therapeutika. Die derzeit vorliegenden Ergebnisse basieren auf uni- und multivariaten Analysen der demographischen und klinischen Prädiktoren. In den univariaten Analysen waren CRP und die Gobaleinschätzung durch den Arzt (Evaluator Global) am stärksten prädiktiv für ein Ansprechen von Abatacept, wobei die Koeffizienten in der Analyse insgesamt nur moderat waren. Die Höhe der anti-CCP Antikörper war am stärksten assoziiert mit einem Ansprechen auf Infliximab. In einer explorativen multivariaten Analyse (mittels Klassifikationsbäumen) ist ein sehr hohes Level von anti-CCP ein Prädiktor für ein Ansprechen auf Abatacept, während ein positiver Rheumafaktor Prädiktor für Ansprechen von Rituximab darstellt. Erwartete weitere Ergebnisse. Ergebnisse der Biomarker-Analysen stehen in Kürze zur Verfügung.