Wirkort-Pharmakokinetik und -Aktivität von Echinocandinen

Hintergrund: Die Echinocandine Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin werden für die Behandlung der invasiven Candidiasis empfohlen. Während sie bei Candidämie hoch wirksam sind, ist ihre Wirksamkeit bei tiefen und disseminierten Candida-Infektionen unklar. Die wenigen vorliegenden Daten zur Wirkort-Pharmakokinetik der Echinocandine sprechen für eine ausreichende Penetration in die Leber und in die Milz, während ihre Konzentrationen im zentralen Nervensystem und im Liquor gering sind. Obwohl Echinocandine relativ gut verträglich sind, traten bei Ratten unter Micafungin charakteristische Leberzellveränderungen (Herde veränderter Hepatozyten) auf. Hypothesen: Eine Echinocandin-Behandlung mit Standard-Dosierung führt in einigen menschlichen Körperflüssigkeiten und Geweben zu einer effektiven Echinocandin-Exposition, in anderen jedoch zu einer unzureichenden. Die antimykotische Aktivität der Echinocandine wird durch das umgebende Milieu (z.B. Körperflüssigkeiten) beeinflusst. Die charakteristischen Leberzellveränderungen treten unter therapeutischen Echinocandin-Dosen auf. Ziel: Quantifizierung von Echinocandinen in verschiedenen Körperflüssigkeiten und Geweben nach Verabreichung von Standarddosierungen, Bestimmung der Pharmakokinetik und der Aktivität von Echinocandinen in Körperflüssigkeiten, Feststellung charakteristischer Leberzellveränderungen Patienten: Eingeschlossen werden kritisch kranke Patienten unter Echinocandin-Therapie mit einer Indikation für eine Aszitespunktion (oder -Drainage), Pleurapunktion (oder -Drainage), Lumbalpunktion (oder externe Liquor-Drainage), Entnahme von Galle (endoskopisch, via Drainage oder T-Rohr) oder für eine VAC-Therapie. Werden die Proben über eine Drainage gewonnen, so wird in der entsprechenden Körperflüssigkeit die Echinocandin-Kinetik bestimmt. Gleichzeitig werden Blutproben zur Bestimmung der Plasma-Pharmakokinetik abgenommen. Von bis zu 126 Patienten werden bis zu 882 Körperflüssigkeits- und Blut-Proben gesammelt. Außerdem werden bei Routine- Autopsien Gewebeproben von 30 Patienten entnommen, welche während oder innerhalb von 30 Tagen nach einer Therapie mit Caspofungin, Anidulafungin oder Micafungin verstorben sind. Methoden: Die Echinocandin-Konzentrationen in Aszites, Pleuraerguss, Galle, Wundsekret, Liquor und im Plasma werden mittels Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) gemessen. Für die Quantifizierung im Gewebe werden bei Autopsien Proben von Gehirn, Lunge, Niere, Leber, Pankreas, Schilddrüse, Milz, Herzmuskel und Skelettmuskulatur entnommen. Die Echinocandine werden ebenfalls mit HPLC bestimmt. Um einen möglichen Effekte der verschieden Körperflüssigkeiten auf die Pharmakodynamik feststellen zu können, wird das Wachstum relevanter Candida-Spezies (C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata) ex-vivo in Proben von Studien-Patienten untersucht. Ergänzend erfolgen in-vitro Simulationen in Echinocandin-beimpften Körperflüssigkeiten. Auswirkungen: Die Ergebnisse werden eine individuellere und effektivere Behandlung invasiver Pilzinfektionen, insbesondere solcher an schwer zugänglichen Lokalisationen, ermöglichen.

Unsere Untersuchungen haben ergeben, dass Pilzmedikamente aus der Gruppe der Echinocandine sich ungleichmäßig im Köper verteilen und damit in unterschiedlichem Ausmaß an den Ort ihrer Wirkung gelangen. Relativ hohe Konzentrationen werden in der Leber, der Milz und in der Lunge erreicht, niedrige Spiegel im Herzmuskel in der Skelettmuskulatur und im Zentralnervensystem. Dies weist darauf hin, dass Echinocandine bei einer Candida-Infektion mit Organmanifestation klinisch anwendbar sein könnten und hinsichtlich ihrer Wirksamkeit in entsprechenden Studien untersucht werden sollten. Wir haben außerdem gezeigt, dass Echinocandine eine sehr begrenzte Penetration in verschieden Köperflüssigkeiten aufweisen. Zudem ist die Wirksamkeit in Aszites und in Pleuraerguss deutliche geringer als in Kulturmedium. Daher erscheint die Behandlung einer Candida Peritonitis oder eines durch Candida verursachten Pleuraempyems wenig erfolgversprechend. Dies gilt aufgrund der geringen Konzentrationen am Wirkort wahrscheinlich auch für Wundinfektionen und für die Candida Cholangitis, obwohl pharmakodynamische Untersuchungen an Wundsekret und Galle noch ausstehen. Da Daten zur klinischen Wirksamkeit bisher fehlen, können unsere Beobachtungen für die Medikamentenwahl bei der Behandlung von Candida-Infektionen mit Organmanifestation in der klinischen Praxis wegweisend sein.