Atypische Antipsychotika und Gewebe Gen Expression

Hintergrund: Bei der Behandlung einer Schizophrenie werden häufig atypische Antipsychotika, wie zum Beispiel Olanzapin und Ziprasidon eingesetzt. Bekannte Nebenwirkungen dieser Substanzen sind eine vermehrte Zunahme des Körpergewichtes, das Auftreten von Diabetes mellitus oder die Entwicklung von Störungen des Fettstoffwechsels. Darüber hinaus kann es zu unterschiedlich starken Effekten auf Köpergewicht und Insulinsensitivität kommen, abhängig davon, welches Antipsychotikum verabreicht wird. Welche Mechanismen dafür verantwortlich sind, ist zurzeit nicht endgültig geklärt und ist Gegenstand von wissenschaftlichen Untersuchungen. Ziele und Methoden: Ziel des vorliegenden Projektes ist es zu testen, in welchem Ausmaß die beobachteten metabolischen Unterschiede auf Unterschiede in der Gen Expression zurückzuführen sind. Zu diesem Zweck wird eine genomweite Analyse der Gen Aktivität (expression profiling) durchgeführt. Die Gen Expressions Profile werden nach RNA Isolierung aus Skelettmuskelgewebe und Fettgewebe erstellt. Von beiden Geweben weiß man, daß sie eine wichtige Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel spielen. Zusätzlich werden die Plasmakonzentrationen von Adipokinen und anderen Fettstoffwechsel-Mediatoren untersucht. Das Projekt wird als randomisierte, verblindete, placebo-kontrollierte Studie in einem Studienzentrum durchgeführt. Je 18 gesunde männliche Probanden erhalten entweder Olanzapin oder Ziprasidon verabreicht. 6 Probanden erhalten Placebo. Die Dauer der Verabreichung der Studienmedikamente beträgt 10 Tage. In vivo Skelettmuskel- und Fettgewebsbiopsien werden pre-dose und nach der ersten Verabreichung der Medikamente am ersten Studientag durchgeführt, eine dritte Biopsie der beiden Gewebe ist nach der 10tägigen Behandlungsperiode angesetzt. Relevanz für klinische Forschung und klinische Praxis: Die Resultate des vorliegenden Projekts dienen als Basis für zukünftige Forschungsprojekte auf diesem Gebiet. Es können neue molekulare Ziele (z.B. Gene) identifiziert werden, die in Zukunft im klinischen Bereich bereits frühzeitig als Indikatoren für das Auftreten einer metabolischen Nebenwirkung bzw. den Erfolg einer Therapie herangezogen werden können. Da auch in der Psychiatrie die auf den einzelnen Patienten zugeschnittene, individualisierte Therapie einen immer größeren Stellenwert einnimmt ist es zunehmend relevant, Risikoindikatoren für das Auftreten von Gewichtszunahme oder metabolische Veränderungen bereits vor Therapiebeginn zu identifizieren. Das Projekt ist damit auch für Primär- und Sekundärpreventionsmaßnahmen relevant, da Faktoren untersucht werden, die zu einer erhöhten Prävalenz von Diabetes mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten beitragen, die häufig mit atypischen Antipsychotika behandelt werden.

Atypische Antipsychotika zählen zur Standardtherapie bei Schizophrenie. Bekannte Nebenwirkungen einiger Substanzen dieser Medikamentenklasse sind eine vermehrte Zunahme des Körpergewichtes, das Auftreten von Diabetes mellitus oder die Entwicklung von Störungen des Fettstoffwechsels. Darüber hinaus kann es zu unterschiedlich starken Effekten auf Köpergewicht und Insulinsensitivität kommen, abhängig davon, welches Antipsychotikum (z.B. Olanzapin oder Ziprasidon) verabreicht wird. Welche Mechanismen dafür verantwortlich sind, ist zurzeit nicht endgültig geklärt und ist Gegenstand von wissenschaftlichen Untersuchungen. Ziel des vorliegenden Projektes war es zu testen, in welchem Ausmaß die beobachteten metabolischen Unterschiede auf Unterschiede in der Gen Expression zurückzuführen sind. Zu diesem Zweck wurde eine genomweite Analyse der Gen Aktivität (expression profiling) durchgeführt. Die Gen Expressions Profile wurden nach RNA Isolierung aus Skelettmuskelgewebe und Fettgewebe erstellt. Von beiden Geweben weiß man, dass sie eine wichtige Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel spielen. Zusätzlich wurden die Plasmakonzentrationen von Adipokinen untersucht. Das Projekt wurde als randomisierte, verblindete, placebo-kontrollierte Studie in einem Studienzentrum durchgeführt. Je 6 gesunde männliche Probanden erhielten entweder Olanzapin oder Ziprasidon verabreicht. 4 Probanden erhielten Placebo. Die Dauer der Verabreichung der Studienmedikamente betrug 10 Tage. In vivo Skelettmuskel- und Fettgewebsbiopsien wurden pre-dose und nach der ersten Verabreichung der Medikamente am ersten Studientag durchgeführt, eine dritte Biopsie der beiden Gewebe war nach der 10tägigen Behandlungsperiode angesetzt. Aufgrund von methodischen Problemen bei der Isolierung von RNA aus den gewonnen Fettgewebsproben liegen nur Daten für die Genexpressionsanalyse der Skeletmuskelbiopsate vor. Biopsien und die Verabreichung der Studienmedikamente wurden von den teilnehmenden Probanden gut toleriert. Die 10tägige Verabreichung beider Antipsychotika führte zu keinen Änderungen im Gewicht oder Änderungen der Adipokin-Konzentrationen im Plasma, weder im Vergleich mit Placebo noch untereinander. Die angewandte genomweite Analyse weist auf eine Änderung der Expression einzelner Gene hin, die unter anderem auch am metabolischen Geschehen beteiligt sein können. Diese Resultate müssen allerdings in Studien mit größerer Fallzahl, nicht nur bei gesunden Probanden, sondern auch Patienten, die eine Antipsychotika bedingte Gewichtszunahme zeigen, bestätigt werden.Die Resultate des vorliegenden Projekts dienen als Basis für zukünftige Forschungsprojekte auf diesem Gebiet. Genomweite Assoziationsstudien haben das Potential neue molekulare Ziele zu identifizieren, die in Zukunft im klinischen Bereich bereits frühzeitig als Indikatoren für das Auftreten einer metabolischen Nebenwirkung bzw. den Erfolg einer Therapie herangezogen werden könnten.