Bortezomib bei später humoraler Nierentransplantat-Abstoßung

Trotz immenser Fortschritte in der Nierentransplantation ist es in den letzten Dekaden nicht gelungen, das Langzeitüberleben von Transplantaten maßgeblich zu verbessern. Es ist nun evident, dass Alloantikörper gegen humane Leukozyten-Antigene (HLA) des Spenders eine Hauptursache für späte Transplantatdysfunktion und - verlust darstellen. Die späte Antikörper-mediierte Abstoßung (AMR) ist als eigene Entität zwar gut definiert, effiziente Therapien sind jedoch nicht etabliert. Ein vielversprechender therapeutischer Ansatz ist eine direkte Hemmung Alloantikörper-produzierender Plasmazellen. Der für Myleomtherapie zugelassene Proteasom-Inhibitor Bortezomib dürfte die Funktion und Integrität auch nicht-maligner Plasmazellen wesentlich beeinflussen. Der Effekt von Bortezomib auf späte AMR ist allerdings nicht systematisch untersucht. Im Rahmen dieser Phase IIa (Proof of Concept) Studie soll der Effekt von Bortezomib auf späte AMR untersucht werden. Initial werden in einer Querschnittanalyse etwa 1000 Empfänger eines für zumindest 180 Tage funktionierenden Nierentransplantats [glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >20 ml/min/1.73 m 2 ] für das Vorhandensein Donor-spezifischer Antikörper (DSA) gescreent ("bead array" Technologie). DSA-positive Patienten werden anschließend für den Nachweis charakteristischer AMR-Läsionen Transplantat-biopsiert. 44 Patienten mit später AMR werden dann in eine randomisierte, doppelt-geblindete Plazebo-kontrollierte Interventionsstudie (Parallelgruppen-Design) inkludiert (stratifizierte 1:1 Randomisierung). Patienten der aktive Gruppe erhalten eine Therapie mit zwei Zyklen Bortezomib (jeweils 4 x 1.3 mg/m 2 über 2 Wochen in 3-monatigem Abstand) unter antiviraler Prophylaxe (Kontrollgruppe: Plazebo) und engmaschigem Monitoring potenzieller Nebenwirkungen. Primärer Endpunkt ist der Nierenfunktionsverlauf [errechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)] über 24 Monate. Die Fallzahlberechnung (Alpha: 0.05, Power: 0.8) ergibt sich aus einem in der Intent-to-Treat Population erwarteten Unterschied in der jährlichen eGFR-Abnahme von 5 ml/min/1.73 m 2 . Sekundäre Endpunkte sind der Verlauf zirkulierender DSA und Proteinurie, gemessene GFR nach 24 Monaten, Transplantat- und Patientenüberleben, sowie der Effekt auf AMR- typische Läsionen in Protokollbiopsien nach 24 Monaten. Die geplante Studie wird klären, inwieweit eine innovative anti-humorale Strategie den ungünstigen Verlauf später AMR beeinflussen kann. Gelingt eine Beeinflussung deletärer Abstoßungsprozesse, dann hätte unsere Studie aufgrund des Potenzials von Bortezomib, Transplantatüberlebensraten zu verbessern, immense Relevanz für die klinische Praxis.

Die Nierentransplantation gilt als Nierenersatzverfahren der Wahl. Trotz enormer Fortschritte in der Transplantationsmedizin bleibt das Langzeitüberleben transplantierter Organe nach wie vor begrenzt, zu einem großen Teil infolge später Abstoßungsprozesse. Derzeit ist noch keine wirksame Therapie für die späte Antikörper-vermittelte Abstoßung (ABMR) etabliert und Ergebnisse unkontrollierter Fallserien werden kontroversiell diskutiert. In dieser randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie, haben wir nun untersucht, ob durch eine Therapie mit dem für die Therapie des Myeloms etablierten Proteasom-Inhibitor Bortezomib, welcher Antikörper-produzierende Plasmazellen gezielt schädigt, der Verlauf chronischer Abstoßungsprozesse günstig beeinflusst werden kann. Im Rahmen eines systematischen Querschnitt-Screenings von 741 Langzeit-Nierentransplantatempfängern konnten wir 111 Empfänger identifizieren, die potenziell schädliche Antikörper gegen ihr Nierentransplantat gebildet haben. 44 dieser Patienten waren für die Interventionsstudie geeignet und erhielten entweder Bortezomib (zwei Therapiezyklen) oder Placebo. Ein wesentliches Ergebnis war, dass sich über eine Studiendauer von zwei Jahren kein signifikanter Einfluss dieser Therapie auf den Nierenfunktionsverlauf (Surrogat für das Langzeitüberleben; primärer Endpunkt) zeigte. Ebenso war das Transplantatüberleben nicht unterschiedlich. Protokollbiopsien nach 2 Jahren ergaben keinen Einfluss von Bortezomib auf die Ausprägung der Abstoßung. Die Therapie mit Bortezomib führte zu einer erhöhten Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen und ging häufiger mit (meist milden) Thrombo- und Leukozytopenien einher. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen klar, dass durch Proteasom-Inhibition keine Verbesserung der Langzeitergebnisse bei bereits etablierter später ABMR erreicht werden kann. Die Ergebnisse der Studie unterstreichen die Notwendigkeit systematischer Studien, um die Beeinflussbarkeit später Abstoßungsprozesse durch neue therapeutische Strategien definitiv zu klären. Die Ergebnisse eines umfangreichen Abstoßungs-Screenings und unsere Erkenntnisse zum natürlichen Verlauf chronischer Abstoßungsprozesse unter konventioneller Basisimmunsuppression sind dabei eine wertvolle Basis für das Design zukünftiger Interventionsstudien.