Phase I/II Dosisfindungsstudie mit ch14.18/CHO Antikörper und IL2

Phase I/II Immuntherapiestudie für Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Hochrisikoneuroblastom zur Senkung der Nebenwirkungsrate des ch14.18/CHO Antikörpers durch Verlängerung der Dauerinfusion bei Testung von 3 Dosierungen in Kombination mit subkutanem Aldesleukin. Eine SIOPEN Studie. Die Zielsetzung dieser Studie ist die Etablierung eines nebenwirkungsärmeren Applikationsschemas, bei Erhaltung der immunmodulatorischen Potenz. Im Rahmen der ASCO 2009 wurden die Daten einer randomisierten COG Phase III-Studie kommuniziert, welche eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens, um jeweils 20% über der Vergleichsgruppe, durch den Einsatz der Immuntherapie (ch14.18/GM-CSF/i.v. IL 2) bei Kindern mit Hochrisiko Neuroblastomen in der Ersttherapie gezeigt werden konnte. (Alice Yu, N Eng J Med, 2010) In Europa wurde der ch14.18 Antiköper in Hamsterzellen (CHO) produziert, und sein Wirkungspotential in präklinischen Studien demonstriert. Das Toxizitätsprofil der neuen Produktion (ch14.18/CHO) wurde in einer sogenannten Bridgingstudy überprüft. In der Bridgingstudy wurde das derzeit international (USA, Europa) übliche Infusionsschema (8 Stunden pro Tag, an 5 Tagen; Dosis: 20mg/m 2 /Tag) verwendet. Die nun vorgelegte Studie versucht durch die Verlängerung der Infusionsdauer (24-stündige Dauerinfusion über 10 Tage; Tagesdosis 10 mg/m 2 /Tag) eine Applikationsform zu etablieren, welche ohne die Gabe von i. v. Morphin das Auslangen findet und ambulant durchführbar ist. In einer Vorstudie wurde durch die SIOPEN-Gruppe ein effizientes Therapieschema für die s.c. Gabe von IL2 etabliert (Ladenstein et al. J Clin Oncol 2010), welche ebenfalls Voraussetzung für ein ambulantes Management in der jetzt vorgelegten Studie ist. Gemäß dem Studiendesign werden 4 Zeitintervalle von 10, 14, 15 und 21 Tagen geprüft zur Senkung der Toxizität. Um eine Immunmodulation zu erreichen sind 3 Dosiseskalationen vorgesehen, mit einer Gesamtdosis von 100 mg/m 2 , 150 mg/m 2 und 200 mg/m 2 . Dabei ergeben sich entsprechend der Verträglichkeit, Tagesdosen 7 mg/m 2 , 10 mg/m 2 und 15 mg/m 2 . Bislang war im Rahmen des etablierten Infusionsschemas der Einsatz von hoch dosiertem intravenösen Morphin (0,03-0,05 mg/kg/h) nötig, um die während der Applikation des ch14.18/CHO auftretenden viszeralen Schmerzen zu kontrollieren, in Kombination mit einer Schmerztherapie nach dem WHO-Schema. Rezente Studien im Erwachsenalter haben zwischenzeitlich demonstriert, dass durch eine Verlängerung der Infusionsdauer, der assoziierte Schmerz deutlich vermindert werden kann. Daher versucht die vorliegende Studie durch Verlängerung der Infusionsdauer des ch14.18/CHO, ein nebenwirkungsarmes und immunmodulatorisch effizientes Therapieschema zu etablieren.

Die Überlebensraten von Kindern, bei denen Hochrisikoneuroblastom diagnostiziert wurde, sind trotz Intensivierung der Therapie niedrig und erreichen nur 20 bis 30%. Aus diesem Grund wurde eine zusätzliche, tumorspezifische Immuntherapie für Hochrisikoneuroblastom-patienten entwickelt, die das Überleben dieser Kinder verlängern soll. Der Antikörper ch14.18/CHO erkennt spezifische Oberflächenmerkmale, die nur auf Neuroblastomzellen zu finden sind. Es wurde gezeigt, dass dieser Antikörper gemeinsam mit Interleukin 2 in der Lage ist, die Überlebensraten dieser Kinder zu erhöhen. Leider versursacht diese Immuntherapie Schmerzen, die nur durch die Gabe von hochdosiertem, intravenöses Morphium kontrolliert werden können. Die Long Term Infusion study (LTI) wurde geplant, um eine Immuntherapie für Hochrisikoneuroblastom-Patienten zu entwickeln, die einerseits effizient ist und andrerseits ohne Verabreichung von hochdosiertem, intravenösem Morphium gegeben werden kann. Die gegenwärtige Studie hat sich zum Ziel gesetzt, das bislang übliche Infusionsschema (8 Stunden Infusion) zu ändern, sodass bei gleichbleibender Wirkung auf intravenöses Morphium verzichtet werden kann. Dafür wurde die gleiche Menge an Antikörper nicht wie bisher über acht Stunden, sondern über einen Zeitraum von vierundzwanzig Stunden gegeben. Damit wird es möglich, diese Therapie auch in einem outpatient setting, also ambulant, zu verabreichen. Bis zum Juli 2014 wurden 124 Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren aus elf europäischen Ländern in die Studie aufgenommen. Die Ergebnisse der ersten 24 Patienten wurden zur Dosisfindung herangezogen, um ein Infusionsschema zu etablieren, das die erwünschten Kriterien erfüllt (Effizienz und Unabhängigkeit von intravenösem Morphium). Das derart gefundene Schema (10mg/m ch14.18/CHO kontinuierlich für 10 Tage) wurde anschließend einer erweiterten Kohorte von 100 Patienten verabreicht. Auf Basis von 124 Patienten ließen sich die primären und sekundären Ziele der vorliegenden Studie erreichen und stellen nunmehr eine tragende Basis für diese neue Applikationsform dar. Das geförderte Projekt hat entscheidend dazu beigetragen, das neue Infusionsschema auch Patienten in der Erstbehandlung zu ermöglichen. Die HR-NBL1/SIOPEN Studie hat diese für die Kinder und Jugendlichen bessere Applikationsform in Form einer Adaptierung des Studienplans übernommen. Bei Rezidivpatienten wird nunmehr in einer Nachfolgestudie des LTI Konzeptes die Notwendigkeit des Einsatzes von Interleukin 2 evaluiert. Diese neuen Studien zielen darauf aus, für Neuroblastompatienten im Kindes- und Jugendalter eine möglichst optimal verträgliche und wirksame Immuntherapie zu etablieren.