Untersuchung der multidrug resistance in Brustkrebs mit [11C] tariquidar PET

"Multidrug resistance" (MDR) von Brustkrebs wird unter anderen durch die Expression von aktiven Transportproteinen wie P-glykoprotein (Pgp) in der Tumorzellwand verursacht. Chemotherapeutika, wie Taxane oder Anthrazykline, werden durch Pgp Transport daran gehindert in das Innere der Krebszelle zu gelangen um dort zu wirken. Pgp Expression wurde in 41% aller Tumorbiopsie-Proben gefunden und war ein negativ prediktiver Marker für das Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie. Des Weiteren wurde gezeigt, dass Pgp Expression durch Chemotherapie induziert werden kann. Es wäre klinisch wünschenswert jene Patienten zu identifizieren, deren Tumore Pgp exprimieren, damit diese in der Folge mit Pgp Inhibitoren wie z.B. Tariquidar behandelt werden können. [ 11C]Tariquidar ist ein neu entwickelter Radiotracer für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) der es erlaubt Pgp Expression in verschiedenen Geweben des Körpers nicht-invasiv zu bestimmen. Wir konnten in einer präklinischen Studie zeigen, dass sich [ 11C]Tariquidar zu 50-60% stärker in Pgp überexprimierenden Tumoren als in Tumoren mit basaler Pgp Konzentration anreichert. Ziel des vorliegenden Projektes ist es unsere präklinischen Ergebnisse in die Klinik zu übertragen und zu untersuchen ob [ 11C]Tariquidar dazu geeignet ist Pgp Expression in Brustkrebs Patientinnen zu bestimmen. In die Studie sollen 30 Brustkrebs Patientinnen eingeschlossen werden, bei denen die Pgp Expression in Tumorbiopsien während der Diagnose immunhistochemisch bestimmt wurde und die für eine neoadjuvante Chemotherapie vorgesehen sind. Es werden 15 Patientinnen mit Pgp-positiven und 15 mit Pgp-negativen Tumoren eingeschlossen. Die Patientinnen werden im Rahmen ihrer "staging" Untersuchung eine [ 11C]Tariquidar PET Untersuchung durchführen. Nach Beendigung der neoadjuvanten Chemotherapie ist optional eine zweite [ 11C]Tariquidar PET Untersuchung als Teil der "re-staging" Untersuchung geplant. Des Weiteren wird die Pgp Expression im Tumor ein zweites Mal in während der chirurgischen Entfernung des Tumors gewonnenen Biopsien bestimmt. Es sollen in vorliegender Studie folgende Fragen beantwortet werden: 1. Kann [ 11C]Tariquidar PET Patienten mit Pgp-positiven von Pgp-negativen Tumoren unterscheiden? 2. Ist es möglich eine Induktion der Pgp Expression durch neoadjuvante Chemotherapie mit [ 11C]Tariquidar PET nachzuweisen? 3. Ist eine positive [ 11C]Tariquidar PET Untersuchung ein negativ prediktiver Marker für das Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie?

Die Blut-Hirn Schranke (BHS) stellt eine Barriere zwischen dem Blut und dem Gehirn dar. Sie besteht im Wesentlichen aus Endothelzellen der Gehirnkapillaren, die über sogenannte tight junctions miteinander verbunden sind. An der BHS werden Efflux-Transporter wie P- glycoprotein (ABCB1) und Breast cancer resistance protein (ABCG2) exprimiert, die eine Vielzahl verschiedener Arzneimittel als ihre Substrate erkennen und deren Verteilung vom Blut ins Gehirn limitieren. Neuroepitheliale Tumore, zu denen Gliome zählen, sind mit ca. 50% die häufigste Form primärer Gehirntumore. Die medikamentöse Behandlung von Gliomen wird durch die mangelnde Permeabilität der BHS für klinisch verfügbare Krebsmedikamente kompliziert. Es konnte gezeigt werden, dass die BHS in zentralen, nekrotischen Arealen von hochgradigen Gliomen oftmals defekt ist, wodurch es zu einer verbesserten Anreicherung von Krebsmedikamenten im Vergleich zu tumor-freiem Gehirngewebe kommen kann. Es ist hingegen weniger bekannt inwiefern die BHS in niedrig-gradigen Gliomen defekt ist. Wir haben in dieser Studie das nicht-invasive bildgebende Verfahren der Positronen-Emissions- Tomographie (PET) dazu verwendet, um in PatientInnen mit neuroepithelialen Tumoren des Zentralnervensystems die regionale Gehirnverteilung und BHS Integrität eines kleinen, arzneistoff-ähnlichen Moleküls namens [11C]Tariquidar zu untersuchen. Es konnte zuvor gezeigt werden, dass [11C]Tariquidar an der BHS von ABCB1 und ABCG2 transportiert wird und damit dem Verhalten vieler Krebsmedikamente ähnelt, die potentiell zur Behandlung von Gliomen verwendet werden könnten (z.B. Tyrosinkinase Inhibitoren). In diese Studie wurden7 PatientInnen (WHO Grad I-III) eingeschlossen und einer [11C]Tariquidar PET Untersuchung unterzogen. Es wurde die Verteilung von [11C]Tariquidar in den zentralen Teil des Glioms, in den Randbereich des Tumors und in tumor-freies Gehirngewebe untersucht. Unsere Resultate zeigten eine sehr geringe Gehirnverteilung von [11C]Tariquidar, vermutlich aufgrund von Efflux- Transport durch ABCB1 und ABCG2 an der BHS. Es konnten keine großen Unterschiede in der Verteilung von [11C]Tariquidar zwischen Tumorgewebe und tumor-freiem Gehirngewebe gemessen werden. Dies weist auf eine größtenteils erhaltene Integrität und Funktionalität der BHS in den Tumoren dieser PatientInnen hin, wodurch vermutlich eine Tumor Verteilung von bestimmten Krebsmedikamenten in therapeutisch wirksamen Konzentrationen nicht erzielt werden kann.