Neuartige Werkzeuge zur Untersuchung des Relaxin-3-Systems

Der Peptidrezeptor-3 der Relaxinfamilie (RXFP3) ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), der zusammen mit seinem Neuropeptidliganden Relaxin-3 hauptsächlich im Gehirn exprimiert wird. RXFP3 und Relaxin-3 bilden ein System, das mehrere physiologische Prozesse wie Nahrungsaufnahme, Stressreaktionen, Erregung, Erkundungsverhalten, räumliches Lernen und Gedächtnis sowie Kognition regelt. Trotz einer hohen Relevanz für das Verständnis dieser Prozesse und die Therapie möglicher Dysregulationen wurde die Untersuchung von RXFP3 durch einen Mangel an selektiven Agonisten behindert. Endogenes Relaxin-3 aktiviert auch andere Relaxinrezeptor-Subtypen und ist daher für solche Forschungszwecke ungeeignet. Für die präklinische Validierung im Hinblick auf die therapeutische Entwicklung wären niedermolekulare RXFP3-selektive Leitstrukturen, die arzneimittelähnliche Eigenschaften haben und die Blut-Hirn- Schranke durchdringen können ideal. Dr. Predrag Kalaba vom Muttenthaler Labor, Institut für Biologische Chemie, wird sich Prof. Ross Bathgate und seinem multidisziplinären Team am Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, Melbourne, Australien, anschließen. Ziel dieser Kooperation ist, RXFP3-selektive Moleküle zu entwickeln, die als pharmakologische Werkzeuge zur Untersuchung (patho)physiologischer Prozesse der RXFP3-Signalübertragung verwendet werden können. Dabei werden modernste strukturbiologische Strategien angewandt, die erstmals strukturelle Einblicke in RXFP3 ermöglichen und als Leitfaden für zukünftiges strukturbasiertes Arzneimitteldesign dienen. Durch Kombination fortschrittlicher Computermethoden, moderner chemischer Synthese, neuartiger Ansätze zur GPCR-Produktion und modernster Strukturbiologie wird eine synergistische Kombination von Methoden zur Entwicklung der spezifischen RXFP3- Agonisten ermöglicht. Es gibt nur eine Handvoll internationaler Gruppen, die über das kollektive Fachwissen, die modernsten Techniken und die internen Plattformtechnologien verfügen, die erforderlich sind, um das ehrgeizige Projekt zur GPCR-Arzneimittelentdeckung bei komplexen GPCRs wie RXFP3 durchzuführen. Dr. Kalaba wird umfassend in den Arbeitsabläufen der GPCR-gesteuerten Evolution, der optimierten Proteinexpression und der Strukturcharakterisierung mittels Kryo-EM geschult, sodass er nach seiner Rückkehr an die Universität Wien diese Techniken für die Strukturbestimmung weiterer GPCRs und anderer Membranproteine etablieren kann. Das Muttenthaler Labor und das Institut für Biologische Chemie werden von diesem Wissenstransfer erheblich profitieren, da sie ihre umfangreiche Erfahrung im GPCR-Ligandendesign sowie in der Proteinsemisynthese nutzen und mit den neuesten GPCR-Strukturbiologietechniken verknüpfen können.