Lokalisierung der Propofol-Bindungsstelle in HCN1-Kanälen

Etwa 10-25 % der Weltbevölkerung leidet an chronischen Schmerzen. Als chronische Schmerzen bezeichnet man Schmerzen, die länger als 12 Wochen anhalten. Die Ursachen für chronische Schmerzen sind vielfältig, gehen aber oft mit pathologischen Veränderungen im Nervensystem des Schmerzsignalweges einher. Eine Umfrage von chronischen Schmerzpatienten in Europa ergab, dass 40 % der Patienten ihre Schmerzbehandlung als unzureichend empfinden. Um chronischen Schmerzen effektiv zu behandeln, bedarf es daher einer Erweiterung des klassischen Therapiespektrums mit einer auf den Patienten zugeschnittenen Behandlung. Narkosemittel wie Propofol haben neben ihrer sedierenden Wirkung auch schmerzlindernde Eigenschaften. Studien haben ergeben, dass Propofol mehrere Ionenkanaltypen, die an der Weiterleitung von Schmerzsignalen beteiligt sind, moduliert. Unter diesen nimmt der HCN1 Kanal eine besondere Stellung ein, da dieser bei chronischen Schmerzen hochreguliert wird und so das Schmerzempfinden erhöht. Der HCN1-Kanal gehört zur Familie der hyperpolarisationsaktivierten zyklisches-Nukleotid- gesteuerten Ionenkanäle (HCN), die aus 4 Mitgliedern besteht (HCN1-4). Diese Ionenkanalfamilie erzeugt rhythmische Signale, die den Herzrhythmus oder die rhythmische Aktivität von Neuronen im Gehirn steuern. Der HCN1-Kanal kommt vorwiegend im Zentralnervensystem vor, während der HCN4-Kanal im Sinus- und Atrioventrikularknoten im Herzen anzutreffen ist. Da derzeit keine HCN1-spezifischen Arzneimittel vorhanden sind, und somit die Verabreichung von HCN-gerichteten Medikamenten zu Herzrhythmusveränderungen führt, erweist sich der HCN1-Kanal als therapeutisches Ziel in der Schmerzbehandlung als ungeeignet. Um den HCN1-Kanal in das Behandlungsspektrum aufzunehmen, bedarf es daher eines spezifischen Wirkstoffes. Zwar erfüllt Propofol nicht die Kriterien eines spezifischen Wirkstoffes, da es andere Ionenkanäle moduliert, und ist auch aufgrund seiner sedierenden Wirkung als Schmerzmittel ungeeignet, jedoch könnte Propofol als Vorlage für künftige HCN1-spezifische Wirkstoffe fungieren. Der Grund dafür liegt darin, dass Propofol innerhalb der HCN-Kanalfamilie den HCN1-Kanal effektiver hemmt als andere Mitglieder dieser Ionenkanalfamilie. In dieser Studie haben wir uns zum Ziel gesetzt die Bindungsstelle von Propofol im HCN1-Kanal zu lokalisieren. Die Identifizierung der strukturellen Elemente, die die Propofol-Bindungsstelle formen, wird unser Verständnis des Wirkmechanismus von Propofol auf diesen Kanal vertiefen und wird für die Entwicklung eines HCN1-gerichteten Wirkstoffes und damit für die Erweiterung des Therapieregimes zur Schmerzbehandlung, entscheidend sein.

Etwa 10-25 % der weltweiten Bevölkerung leiden unter chronischen Schmerzen. Das sind Schmerzen, die länger als 12 Wochen nach Abklingen der ursprünglichen Ursache anhalten. Die Ursachen für chronische Schmerzen sind vielfältig. Sie sind jedoch häufig mit pathologischen Veränderungen im Nervensystem verbunden, wodurch es zur Verstärkung von Schmerzsignalen kommt. Eine Umfrage unter chronischen Schmerzpatienten in Europa ergab, dass 40 % ihre Schmerzbehandlung als unzureichend empfanden. Angesichts der Komplexität chronischer Schmerzen müssen klassische therapeutische Ansätze erweitert und individuell auf die Patienten abgestimmt werden, um eine wirksame Behandlung gewährleisten zu können. Neben ihrer sedierenden Wirkung lindern Anästhetika wie Propofol auch Schmerzen. Die Mechanismen hinter der analgetischen Wirkung von Propofol sind jedoch nicht vollständig verstanden. Es wurde gezeigt, dass Propofol verschiedene Ionenkanal-Typen hemmt, die an der Schmerzsignalübertragung beteiligt sind. HCN1-Kanäle spielen dabei eine große Rolle, da sie bei chronischen Schmerzen verstärkt exprimiert werden. HCN1-Kanäle gehören zur Familie der hyperpolarisationsaktivierten, zyklisch-Nukleoid-gesteuerten Ionenkanäle (HCN), die aus vier Mitgliedern (HCN1-4) besteht. Diese Kanalfamilie ist entscheidend für die Erzeugung von Schrittmachersignalen im Herzen und Gehirn. Derzeit gibt es keine Medikamente, die spezifisch HCN1-Kanäle anvisieren, ohne dabei die herzspezifischen HCN4-Kanäle zu beeinflussen, was HCN1 zu einem ungeeigneten therapeutischen Ziel für die Schmerzbehandlung macht. Daher ist die Entwicklung von HCN1-spezifischen Wirkstoffen notwendig, um sie in das Behandlungsspektrum für chronische Schmerzen aufzunehmen. Propofol hat sich als wirksamer Inhibitor für HCN1-Kanäle erwiesen, im Vergleich zu anderen Isoformen derselben Kanalfamilie. Während Propofol selbst aufgrund seiner fehlenden Spezifität und sedativen Wirkung für die Schmerzmedikation ungeeignet ist, haben wir es als Model herangezogen, um spezifishe Bindungsstellen an HCN1-Kanälen zu identifizieren. Unsere Untersuchungen ergaben, dass Propofol an eine spezifische Tasche bindet, die durch Helices der spannungssensitiven Domäne begrenzt wird. Mutationen in den Bindungsstelle führten dazu, dass HCN1-Kanäle gegenüber Propofol unempfindlich wurden. Dies bestätigte, dass die identifizierte Bindungsstelle pharmakologisch relevant ist. Diese Bindungsstelle ist vielversprechend für die Entwicklung zukünftiger Medikamente. Durch den Einsatz von Wirkstoff-Screening-Bibliotheken, die auf diese Stelle abzielen, könnten wir neue Behandlungen für chronische Schmerzen entdecken, die sowohl wirksam als auch selektiv sind.