Evolutionäre Dynamiken von metastasenbildenden Krebs

Krebs ist eine genetische Krankheit charakterisiert durch ein unkontrolliertes Wachstum von abnormalen Zellen. Während der Zellteilung treten genetische Mutationen auf, von denen einige die Zellproliferation erhöhen und so zu der Entstehung eines Primärtumors führen können. In der Folge gebildete Metastasen sind für 90% der von Krebs verursachten Todesfälle verantwortlich. Trotzdem ist der Mechanismus zur Ausbreitung von Krebszellen und Bildung von Metastasen in entfernten Organen bisher kaum verstanden. Großteils ungeklärte Gründe führen zu verschiedensten Entstehungszeiten von Metastasen in den unterschiedlichen Krebsarten. Deshalb beabsichtigen wir die Evolution von Metastasen durch zwei sich ergänzende Ansätze zu studieren: (i) mathematische Modellierung und (ii) Phylogenetik. Verschiedenste mathematische Modelle wurden entwickelt um die Anzahl und Größe von Metastasen zu studieren. Der Entstehungszeitpunkt von Metastasen wurde bisher jedoch noch nicht in einem umfassenden Modell der Krebsevolution betrachtet. Wir wollen die Entwicklung des Primärtumors und dessen Metastasen in einem mehrstufigen Modell untersuchen. Dabei werden wir die Parameterregionen die zur frühen bzw. späten Entstehung von Metastasen und zur Migration zwischen Metastasen führen identifizieren sowie deren Auswirkung auf die Patientenprognose berechnen. Phylogenetische Methoden nutzen die Heterogenität der aufgetretenen genetischen Mutationen um die evolutionäre Entwicklung des Krebs eines Patienten zu rekonstruieren. Trotz der gewaltigen Fortschritte in der Sequenzierung von Krebszellen um diese genetischen Mutationen zu identifizieren, sind Fehler in den Sequenzierungsdaten sowie die Mischung von normalen Zellen und Krebszellen in den Tumorproben problematisch für klassische phylogenetische Methoden. Wir wollen eine neue phylogenetische Methode entwickeln, um einen detaillierten evolutionären Baum eines Krebs und dessen Metastasen von verfügbaren Sequenzierungsdaten zu rekonstruieren. Wir werden diese Methode an neuen Daten von sechzehn Bauchspeicheldrüsenkrebs- und vier Hautkrebspatienten anwenden. Von diesen Patienten wurden zwischen 4 und 53 Proben von verschiedenen Teilen des Primärtumors und unterschiedlichen Metastasen sequenziert. Um die Genauigkeit der existierenden phylogenetischen Methoden und der von uns entwickelten Methode zu testen, werden wir Sequenzierungsdaten von Metastasen, die entsprechend mathematischer Modelle der Krebsevolution gewachsen sind, simulieren. Diese Ergebnisse werden wichtige Rückschlüsse für die weitere Verbesserung der Methoden liefern. Eine effektive Krebsbehandlung benötigt ein umfassendes Verständnis der Evolution von Metastasen. Die rekonstruierten Phylogenien werden neue Aufschlüsse über die Entwicklung und Ausbreitung von Metastasen geben und einen wichtigen Beitrag zu einem vollständigen Modell zur Analyse von verschiedensten Entwicklungsmechanismen liefern. Ein besseres Verständnis der unterschiedlichen Mechanismen könnte wichtige Implikationen für klinische Entscheidungen sowie für die Patientenprognose haben.