Membran-Erkennung durch einen ER Lipid Sensor Komplex

Die biologischen Membranen von Zellen sind 10.000-fach dünner als ein menschliches Haar. Trotzdem sind sie aus hunderten bis tausenden unterschiedlichen Lipiden und Proteinen zusammengesetzt. Ein signifikanter Anteil des menschlichen Genoms codiert für submikroskopisch kleine Maschinen, die Lipide synthetisieren, modifizieren oder abbauen können. Die strukturelle Vielfalt von Lipiden macht es annähernd unmöglich, ihre Funktion im zellulären Kontext zu untersuchen und zu verstehen. Ein besseres Verständnis der Lipidfunktionen ist erstrebenswert, da eine Vielzahl von Krankheiten wie Parkinson, Alzheimer, und Krebs mit Störungen im Lipidmetabolismus in Verbindung gebracht werden. Gleichsam stellt ein gestörter Fettstoffwechsel eine Hauptursache für Krankheiten wie Diabetes Typ 2 und Herz-Kreislauferkrankungen dar. Die molekulare Rolle von Lipiden bei der Pathogenese dieser Krankheiten bleibt allerdings größtenteils unverstanden. Dieses Projekt erforscht Faktoren, welche für die zelluläre Entscheidung zwischen der Synthese neuer Membranen oder dem Aufbau von Fettspeichern zuständig sind. Wann entscheidet sich eine Zelle dazu, das Wachstum einzustellen und stattdessen Fette zu speichern? Und wie meistert eine Zelle die logistische Herausforderung eines Umbaus von Wachstum auf Speicherung? Diese fundamentalen Fragen der Membranbiologie werden im ModellorganismusBäckerhefe(Saccharomyces cerevisiae)untersucht, dessen Metabolismus eine bemerkenswerte Ähnlichkeit zu menschlichen Krebszellen besitzt. Dabei steht eine bestimmte Klasse von Signallipiden, die Phosphatidsäuren, im Fokus der Arbeit. Aufgrund ihrer zentralen Position im Lipidmetabolismus kontrollieren diese Signallipide die Bildung von Speicherfetten und Membranlipiden im besonderen Maße. Nur wenn Phosphatidsäuren in ausreichendem Maße vorhanden sind, investiert die Zelle ihre Energie in die Synthese neuer Membranen für Zellwachstum und Teilung. Der intrazelluläre Signalweg wird durch das Sensormolekül Opi1 vermittelt, das den Gehalt dieser Signallipide an den Zellkern kommuniziert. Im Rahmen dieser Arbeit soll der rege Verkehr dieses SensorszwischenZellkernund verschiedenen zellulären Membranen mittels fluoreszenzmikroskopischer Untersuchungen verfolgt werden. Durch gezielte, genetische Manipulationen können neuartige Sensorvarianten von Opi1 mit definierter Sensitivität generiert werden, um eine feinabgestimmte, zelluläre Antwort auf metabolischen Stress zu gewährleisten. Mit Hilfe von Opi1, dem Hauptregulator des Lipidstoffwechsels in Hefe, als Vorzeigemodell, wollen wir zu einem besseren Verständnis des Mechanismus zur Membranerkennung beitragen. Die Charakterisierung der speziellen Eigenschaften von Opi1 wird eine neue Perspektive aufzeigen, die in Zukunft für das Design von spezifischen Lipidsensoren mit hoher Selektivität für bestimmte Organellen bedeutend sein kann.

Damit hochkomplexe Prozesse in der Zelle geordnet ablaufen können, müssen molekulare Wechselwirkungen zwischen Biomolekülen reibungslos funktionieren. Gestörte Interaktionen können eine Vielzahl von Krankheiten auslösen, weshalb es essenziell ist, diese Wechselwirkungen genau zu erforschen. Im Rahmen meines Erwin-Schrödinger Projektes wurde die äußerst wichtige Rolle der biologischen Membranen in Hinsicht auf Protein- Membran-Interaktionen ins Auge gefasst. Solche Membranen grenzen eine Zelle nach außen ab oder bilden abgeteilte Bereiche innerhalb einer Zelle und sind aus verschiedenen speziellen Fetten (Lipiden) aufgebaut. Sie verleihen der Membran Stabilität, Dynamik und eine hohe Flexibilität. Die für ihre Funktion entscheidenden Membraneigenschaften werden von speziellen Membran-Sensoren kontrolliert, welche bei gestörter Lipidzusammensetzung auch geeignete zelluläre Reparaturprozesse einleiten können. Bislang war die Selektivität dieses Membran-Erkennungsprozesses weitgehend ungeklärt. Während meines Auslandsaufenthaltes in der Arbeitsgruppe von Dr. Robert Ernst in Frankfurt/Main haben wir nun jedoch herausgefunden, dass bestimmte Strukturen in diesen Lipidsensoren, sogenannte amphipathische Helices, dafür verantwortlich sind, um neben der individuellen Lipidzusammensetzung auch spezifische biophysikalische Eigenschaften wie Membranfluidität und Membrankrümmung zu erkennen. Es scheint eine Art verborgener Membran-Erkennungscode in diesen amphipathischen Helices zu existieren, um Membraneigenschaften zu detektieren und bei nicht tolerierbaren Abweichungen geeignete Gegenmaßnahmen einzuleiten oder sogar den zellulären Notstand auszurufen. Diese molekularen Erkenntnisse liefern einen wichtigen Beitrag zum Verständnis von spezifischen Protein-Membran-Interaktionen und könnten für die Entwicklung neuartiger Antibiotika auf Basis von Membran-aktiven antimikrobiellen Peptiden sehr nützlich sein.