Stereospezifische Kreuzkupplung von Sek. sp3-Elektrophilen

Pd-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen gehören zu den wichtigsten Reaktionen, um neue C-C-Bindungen zu knüpfen. Die Anwendung dieser universellen Methode auf viele unterschiedliche Substrate konnte bereits gezeigt werden, jedoch bilden sekundäre sp3- hybridisierte Elektrophile immer noch die große Ausnahme. Bis heute ist es nur in Spezialfällen möglich, diese zu kuppeln. In diesem Antrag wird eine innovative Methode zur Pd-katalysierten Kreuzkupplung von sekundären sp3-Elektrophilen vorgestellt. BUCHWALDs Biralylphosphin- Liganden sollen dahingehend variiert werden, um ein ausgeglichenes Zusammenspiel zwischen elektronenreichen Liganden zur Beschleunigung der oxidativen Addition, ausreichend Zugang zum katalytischen Zentrum für sterisch anspruchsvolle, sekundäre sp3-Elektrophile und Abschirmung durch die Liganden zur Vermeidung von ß-H Eliminierung an Stelle von Transmetallierung zu erzielen. Um die Anwendbarkeit dieser neu entwickelten Methode zu demonstrieren, sollen zwei Naturstoffe synthetisiert werden.

Pd-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen gehören zu den wichtigsten Reaktionen, um neue C C-Bindungen zu knüpfen. Die Anwendung dieser universellen Methode auf viele unterschiedliche Substrate konnte bereits gezeigt werden, jedoch bilden sekundäre sp3-hybridisierte Kupplungspartner immer noch die große Ausnahme. Bis heute ist es nur in Spezialfällen möglich, diese zu kuppeln. Für dieses Projekt wurde an einer innovativen Methode zur Pd-katalysierten Kreuzkupplung von sekundären sp3-Elektrophilen und auch Nukleophilen gearbeitet. Für die Kupplung von sekundären sp3-Elektrophilen wurden BUCHWALDs Biralylphosphin-Liganden dahingehend variiert, um ein ausgeglichenes Zusammenspiel zwischen elektronenreichen Liganden zur Beschleunigung der oxidativen Addition, ausreichend Zugang zum katalytischen Zentrum für sterisch anspruchsvolle, sekundäre sp3-Elektrophile und Abschirmung durch die Liganden zur Vermeidung von -H Eliminierung an Stelle von Transmetallierung zu erzielen. Diese Liganden zeigten jedoch keine Aktivität in den untersuchten Kupplungsreaktionen. Für die Kupplung von sekundären sp3-Boronsäuren konnte ein Design-Konzept für Liganden entwickelt werden, das in Zukunft die Entwicklung weiterer Kreuzkupplungsreaktionen vereinfachen soll. Wir konnten zeigen, dass Substituenten am Liganden in der axialen Ebene zum Palladium Retention der Stereochemie an der Boronsäure begünstigen. Mit unserem neuen Liganden P(oBnPh)3 konnten wir dadurch den Naturstoff Xylarinic Acid B und alle drei Stereoisomere mit nur einem Kupplungsschritt synthetisieren. Dieses Beispiel zeigt, dass die bausteinbasierte Synthese von Naturstoffen und anderen biologisch aktiven Substanzen reich an chiralen sp3-Kohlenstoffen möglich ist. Um diese Synthesestrategie für komplexere Moleküle anwenden zu können, werden generell bifunktionelle Bausteine benötigt, die dann iterativ aneinander gekuppelt werden. Aus diesem Grund ist es notwendig, einen der beiden Kupplungspartner zu maskieren. Für Csp2-Kreuzkupplungen ist eine dementsprechende Schutzgruppe bekannt und wird vielfältig eingesetzt. Unter harscheren Bedingungen die für die Kupplung von Csp3-Boronsäuren nötig sind, ist diese Schutzgruppe jedoch nicht stabil und es kommt zu unselektiven Reaktionen und dadurch zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte. Um dies zu verhindern, konnten wir die Stabilität dieser Schutzgruppe verbessern und eine nächste Generation der iterativen Synthesplattform entwickeln, die nun auch Csp3-Kreuzkupplungsreaktionen enthält, entwickeln. Durch die Automatisierung dieser Syntheseplattform kann in Zukunft der Zugang zu komplexen organischen Molekülen vereinfacht werden, was hoffentlich zur Entdeckung neuer Funktionen und Anwendungen führen wird.