Substanz P und der IlC-CeA Schaltkreis in Alkoholismus

Alkoholsucht betrifft 3.4% der Einwohner der Europäischen Union. Eine vielversprechende Therapieoption sind sog. Neurokinin-1 (NK-1) Rezeptorantagonisten, des molekularen Target des Neuropeptids Substanz P (SP): Klinische Studien zeigten, dass Gabe von NK-1 Rezeptorantagonisten während des Alkoholentzugs das cravingsignifikant reduziert. Ähnlichreduzieren NK-1 Rezeptorantagonisten im Tiermodell stress-induziertes Trinken, während das basale Trinkverhalten der Tiere sich nicht ändert. Daher nimmt man an, Alkoholabhängigkeit und vermutlich in Folge auch Alkoholentzug signifikante Änderungen im Substanz P (SP)- NK-1- Rezeptorsystem führt. Trotz dieser präklinischen und auch klinischen Daten, sind die Effekte von Substanz P bzw. NK-1 Rezeptorantagonisten auf zellulärer Ebene in Hirnregionen, die in der Pathogenese des Alkoholismus eine wesentliche Rolle spielen, kaum untersucht. Dazu zählt unter anderem der zentrale Nucleus der Amygdala (CeA). Erhöhte Aktivität der CeA Neurone ist charakteristisch für Alkoholabhängigkeit; diese kompromittiert den inhibitorischen Output der CeA. Angesichts der exzitatorischen Wirkung von SP und erhöhter Ausschüttung von SP infolge von Stress, vermute ich, dass sowohl Alkoholabhängigkeit als auch Alkoholentzug zu einer Dysregulation des SP/NK-1 Rezeptorsystems führen, was zur erhöhten Aktivität der CeA Neurone beiträgt und/oder die Aktivität exzitatorischer, kortikaler Afferenzen (infralimbischer Cortex IlC) steigert. Folgende Hypothesen sollen im Rahmen dieses Projekts mittels Kombination elektrophysiologischer und retrograder tracing Methoden untersucht werden: 1.) SP erhöht die Erregbarkeit von IlC-CeA Projektionsneurone in alkoholabhängigen Tieren, 2.) Erhöhte SP-Spiegel tragen zum erhöhten Tonus der CeA in Alkoholabhängigkeit und -entzug zur gesteigerten Aktivität der CeA bei und 3.) Alkoholabhängigkeit induziert eine anhaltende Hochregulation des SP/NK-1 Rezeptorsystems in der CeA. Diese Untersuchungensollen wesentliche Erkenntnisse zur Wirkung vonSP undNK-1 Rezeptorantagonisten auf die neuronale Erregbarkeit und synaptische Neurotransmission in CeA und IlC, zu einer direkten Innervation von CeA Neurone durch den IlC und schließlich zu potentielle Änderungen des SP/NK-1 Rezeptorsystems in Abhängigkeit und Entzug liefern.

Aktuellen Untersuchungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zufolge beträgt die Prävalenz für Alkoholmissbrauch bzw. Alkoholabhängigkeit in der österreichischen Bevölkerung 9.2% bzw. 4.9%. Alkoholismus ist gekennzeichnet durch zwanghaften, rezidivierenden Alkoholkonsum, Kontrollverlust über die konsumierte Alkoholmenge, und dem Auftreten von Dysphorie, Stimmungsschwankungen, Angst und erhöhter Reizbarkeit in Phasen, in denen die Betroffenen keinen Zugang zu Alkohol haben. Die Pathogenese umfasst tiefgreifende Änderungen auf molekularer und zellulärer Ebene im zentralen Nervensystem und ist noch nicht vollständig geklärt. Die Alkoholkrankheit lässt sich symptomatisch bedingt erfolgreich behandeln, doch bis heute gibt es keine ursächliche Heilung. Ein potentiell vielversprechendes molekulares Target zur Behandlung der Alkoholkrankheit ist das Stresshormon Substanz P und der zugehörige Neurokinin-1 Rezeptor. Das Hauptziel dieses Projektes war die Untersuchung der Rolle von Substanz P und dem NK-1 Rezeptor bei neuroadaptiven Prozessen in der zentralen Amygdala in Modellen von Alkoholabhängigkeit und Alkoholentzug. Ein pathophysiologisches Charakteristikum der Alkoholabhängigkeit auf zellulärer Ebene ist die überschießende Ausschüttung des inhibitorischen Botenstoffs -Aminobuttersäure (GABA) in der zentralen Amygdala. Die daraus resultierende, verstärkte Hemmung der zentralen Amygdala führt zu einem Verlust ihrer Kontrollfunktion in verschiedenen neuronalen Schaltkreisen und trägt somit wesentlich zur typischen Symptomatik der Alkoholabhängigkeit bei. Meine Untersuchungen zeigten, dass Substanz P ähnlich wie Alkohol zu einer vermehrten GABA-Ausschüttung führen, während der Antagonist des NK-1 Rezeptors die GABA-Ausschüttung signifikant reduzierte. Zusätzlich konnte ich zeigen, dass Alkohol die Wirkung von Substanz P auf die GABA- Ausschüttung in der zentralen Amygdala potenziert und der NK-1-Rezeptor akute Effekte von Alkohol blockiert. Alkoholabhängigkeit und Alkoholentzug resultierten in einer deutlich stärker ausgeprägten und zusätzlich länger anhaltenden Inaktivierung der zentralen Amygdala durch Substanz P bei gleichzeitig verminderter Expression des NK-1 Rezeptors. Diese Daten zeigen, dass chronischer Alkoholkonsum die Sensitivität der zentralen Amygdala für Stresshormone wie Substanz P erhöht und dass daher Antagonisten des Neurokinin-1 System in der Behandlung der Alkoholkrankheit in Zukunft hohen therapeutischen Stellenwert haben könnten.