Photodynamik der lichtaktivierbaren Platin-Antikrebsmittel

Seit der Entdeckung der Antikrebswirkung von Cisplatin in den 60er Jahren des letzten Jahrhunderts ist Chemotherapie mit platinbasierten Wirkstoffen zu einer der wichtigsten Methoden der Krebsbehandlung geworden. Platinbasierte Wirkstoffe sind sehr erfolgreich gegen bestimmte Tumore, allerdings weisen sie einige Nachteile auf: zum Beispiel schädigen sie sowohl Tumor- als auch gesunde Körperzellen, was zu schweren Nebenwirkungen bei Patienten führt. Photodynamische Therapie bietet einen möglichen Lösungsansatz mithilfe von Wirkstoffen, die selektiv im Tumorgewebe durch Bestrahlung mit Licht aktiviert werden. Die meisten Wirkstoffe in der photodynamischen Therapie erzeugen toxische Sauerstoffspezies aus den in den Zellen anwesenden Sauerstoff und Wasser. Viele Tumore weisen allerdings eine geringe Sauerstoffkonzentration auf, was die Therapie weniger wirksam macht. Daher wurden in den letzten Jahren neue potentielle Wirkstoffe mit einem alternativen Wirkungsmechanismus vorgeschlagen, darunter lichtaktivierte Platinkomplexe. Die genauen Wirkungsmechanismen bei Antitumor-Wirkstoffen sind oft nicht oder unzureichend geklärt, was die Entwicklung der Antitumor-Wirkstoffe sehr erschwert. Es gibt zwar dank den zahlreichen experinentellen Studien bereits Einblicke in den Wirkmechanismus der lichtaktivierten Platinkomplexe, aber noch keine detaillierte Einsicht in die Prozesse nach der Lichtanregung. Diese Einsicht kann man mit theoretischer Chemie bekommen, was dieses Projekt anstrebt. Das Ziel dieses Projekts ist es, Computersimulationen mit aktuellen Methoden der theoretischen Chemie durchzuführen um die Prozesse nach der Lichtanregung in den lichtaktivierten Platinkomplexen samt deren Wechselwirkungen mit Biomolekülen in den Zellen zu untersuchen. Dieses Projekt wird zum Verständnis des Wirkungsmechanismus dieser Komplexe beitragen und bei der Verbesserung der Effizienz der Wirkstoffe sowie deren Selektivität gegenüber den Tumorzellen helfen. Die theoretischen Methoden um diese Simulationen durchzuführen werden entwickelt und in einem Programm implementiert. Der erste Teil des Projekts wird an der ETH Zürich in der Schweiz in der Arbeitsgruppe von Prof. Markus Reiher durchgeführt, und der zweite Teil an der Universität Wien in der Arbeitsgruppe von Prof. Leticia Gonzlez. Das Projekt wird auch eine Bedeutung ausserhalb der Platinkomplexe oder photodynamischer Therapie haben, da die entwickelten Methoden für die Simulation der Photoprozesse in anderen Metallkomplexen verwendet werden können und zum Verständnis vieler anderen photochemischen Mechanismen beitragen können, die für die heutige Forschung relevant sind.

In diesem Projekt, neue computergestützte Methoden für photochemische und photophysikalische Studien von grossen Übergangsmetalkomplexen wurden entwickelt und verwendet, um die Photodissoziationsreaktion der Platin-Azid-Komplexe zu untersuchen. Platin-Azid-Komplexe sind vielversprechende Wirkstoffkandidate für lichtaktivierbare Krebstherapie. Photochemische und photophysikalische Prozesse, oder Prozesse, die in einem Molekül unmittelbar nach der Lichtabsorption stattfinden, sind wichtig für Studien von verschiedenen lichtinduzierten Prozesse, z.B. künstlicher Photosynthese, photokatalytischer Reaktionen, DNA-Schädigung mit Licht oder Mechanismen der lichtaktivierten Krebstherapie. Die in diesem Projekt entwickelten Methoden überwinden die Einschränkungen, die für heute gängigen Methoden der computergestützten Photochemie gelten -- viele davon können einige wichtige Prozesse wie Photodissoziationsreaktionen nicht beschreiben, andere wiederum eignen sich nur für kleine Moleküle. Die in diesem Projekt entwickelte Methoden wurde für die computergestützten Studien der Photochemie und Photodynamik der Platin-Azid-Komplexe. Diese Komplexe sind vielversprechende Wirkstoffkandidate für photoaktivierbare Chemotherapie -- eine moderne Krebstherapiemethode, welche die Nachteile der traditionellen Chemotherapie vermeidet. Seit den 1960er Jahren ist die traditionelle Chemotherapie eine der meistverbreiteten Methoden für Krebstherapie geworden, hat aber als Nachteil eine niedrige Selektivität gegenüber Krebszellen, was zu erheblichen Nebenwirkungen bei Krebspatienten führt. Photoaktivierbare Wirkstoffe entfalten ihre Wirkung nur mit Licht, so dass bei lokalisierter Bestrahlung eines Tumors mit Licht die Therapie nur in diesem durchgeführt werden kann, ohne die umliegenden gutartigen Zellen zu gefährden. Die Prozesse nach der Lichtanregung der Platinkomplexe und die Rolle von verschiedenen angeregten Zuständen in dem Mechanismus der Photodissoziation der Azidliganden -- einer Schlüsselreaktion für die Aktivierung der Komplexe wurden untersucht. Zusätzlich zur Aufklärung des Photodissoziationsmechanismus der Komplexe, das gewonnene Wissen kann zur Entwicklung effizienterer photoaktivierbaren Antikrebsmittel beitragen.