Chemo- und Stereoselektive Alpha-Sulfurylierung von Amiden

Die selektive Modifizierung von Peptidbindungen in Gegenwart chemisch verwandter Funktionalitäten ist für die ökonomische Bildung von potentiellen Pharmaka von hoher Bedeutung. Zu diesem Zweck wird eine neuartige Strategie ausgearbeitet, die es erstmals erlaubt, unterschiedliche Schwefel-Substituenten in Nachbarschaft zur Amidgruppe unter essentiell neutralen Bedingungen einzuführen. Basierend auf einer intramolekularen Umlagerung als formaler Schlüsselschritt soll in wirkungsvoller Weise eine zentrale Verbindungsklasse zugänglich gemacht werden, der bedeutendes bioaktives Potential zugeschrieben wird. Damit sollen nicht nur Limitierungen anderen Methoden umgangen, sondern auch die bisherigen Synthesestrategien um einen wesentlichen Faktor erweitert werden.

Neue Methoden zur Einführung von Kohlenstoff-Schwefel Bindungen sind für die pharmazeutische Industrie von großem Interesse, da jene die Synthese und Modifizierung von bioaktiven Molekülen ermöglicht. Bis April 2020 wurden von der "U.S. Food and Drug Administration" (FDA) über 250 Strukturen mit Kohlenstoff-Schwefel Bindungen für die Behandlung von humanen Krankheiten zugelassen.[1-3] Von einem synthetischen Gesichtspunkt aus gesehen ist es wünschenswert, Diversität in Molekülen spät möglichst zu erwirken. Diese sogenannte "Late-Stage Functionalization" verlangt nach chemischen Methoden, die gezielt strukturelle Merkmale in Molekülen selektive in Gegenwart anderer zu ändern vermag. Einerseits bringt diese Strategie den Vorteil, eine Bandbreite neuer Verbindungen auf einfacher Weise zugänglich zu machen, welche auf ihre biologische Aktivität gegenüber Enzymen und Rezeptoren getestet werden können. Andererseits kann dadurch der Produktionsprozess von ausgewählten Verbindungen verkürzt werden. Im Hinblick auf diesen Forschungsaufenthalt wurde eine neuartige Methode entwickelt, die es erlaubt, Kohlenstoff-Schwefel Bindungen in Nachbarschaft zur Peptidbindung unter Übergangsmetall-freien Bedingungen zu knüpfen. Charakteristisch für diese Methode ist eine chemisch selektive Aktivierung der Peptidbindung im Einklang mit einer ladungsgetriebenen chemischen Funktionalisierung. Weiters können einzelne Teilschritte dieser Reaktion über das Temperaturprofil gesteuert werden. Mit dieser Methode werden nicht nur Limitierungen anderen Funktionalisierungen umgangen, sondern auch bisherige Synthesestrategien um einen wesentlichen Faktor erweitert.[4] Schlussendlich bringt der komplementäre und selektive Charakters dieser Methode das Potential mit sich, diese auf chemisch verwandte Gruppen zu übertragen, und dadurch neue Reaktivitäten zu erforschen. Die aus diesen Studien erhaltenen Resultate konnten einen signifikanten Beitrag zur Erforschung Übergangsmetall-freier Methoden für die "Late-Stage Functionalization" wichtiger funktionaler Gruppen für die pharmazeutische Chemie leisten, und auch einen direkteren Zugang zu Feinchemikalien ermöglichen. [1] (a) Scott, K. A.; Njardarson, J. T. Top. Curr. Chem. 2018, 376, 1-34. (b) Ilardi, E. A.; Vitaku, E.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem. 2014, 57, 2832-2842. (c) Center for Drug Evaluation and Research. Orange book: Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, 40th ed.; U.S. Dept. of Health and Human Services: Rockville, Md., 2020. [2] Feng, M.; Tang, B.; Liang, S. H.; Jiang, X. Curr. Top. Med. Chem. 2016, 16, 1200-1216. [3] For recent reviews on strategies for carbon-sulfur bond formation, see: (a) Beletskaya, I. P.; Ananikov, V. P. Chem. Rev. 2011, 111, 1596-1636. (b) Eichman, C. C.; Stambuli, J. P. Molecules 2011, 16, 590-608. (c) Chauhan, P.; Mahajan, S.; Enders, D. Chem. Rev. 2014, 114, 8807-8864. (d) Shen, C.; Zhang, P.; Sun, Q.; Bai, S.; Hor, T. S. A.; Liu, X. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 291-314. (e) Wimmer, A.; König, B. Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 54-83. [4] Leypold, M.; D'Angelo, K. A.; Movassaghi, M. ChemRxiv 2020, Preprint. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12755879.v1.