Totalsynthese von Casbanediterpenoiden

1 Terpene und Terpenoide stellen eine mehr als 30000 Substanzen beinhaltende Gruppe an Naturstoffen dar, die sich strukturell vom Isopren ableiten lässt. Dabei zeichnen sie sich durch eine große Vielzahl an unterschiedlichen Strukturen aus, die wiederum unterschiedlich funktionalisiert sein können. Terpene und Terpenoide sind häufig von biologischen und pharmakologischen Interesse, wobei deren genaue Funktionsweise oft nicht oder nur teilweise bekannt ist. Monoterpene und -terpenoide, bestehend aus zwei Isopreneinheiten, sind zum Beispiel als ätherische Öle bekannt, wie etwa Citronellol oder Menthol. Diterpene und Diterpenoide bestehen aus vier Isopreneinheiten, zu den bekannten Vertretern dieser Gruppe gehören zum Beispiel Retinal und andere Vertreter der Vitamin-A Reihe. Casbanediterpenoide kommen in der Natur nur selten und in geringen Mengen vor, hauptsächlich in einigen Wolfsmilchgewächsen, aber auch in Sinularia-Korallen im Indopazifik. Bisher wurden mehr als 40 unterschiedliche Casbanediterpenoide isoliert, von denen einige interessante biologische Eigenschaften aufweisen (zum Beispiel zytotoxische oder antimikrobielle Aktivitäten). Zwar gibt es eine Hand voll Synthesen für die unfunktionalisierte Casbene-Grundstruktur, doch keine Totalsynthesen für funktionalisierte Casbanediterpenoide. Die Entwicklung einer einfach modifizierbaren Syntheseroute zu Casbanediterpenoiden erlaubt nicht nur die erste Herstellung einer Reihe dieser Substanzen im Labor, sondern bietet überdies hinaus die Möglichkeit sowohl bewährte als auch neue Synthesemethoden auf komplexe Zielstrukturen zu übertragen bzw. weiterzuentwickeln und damit deren Anwendungsbereich entscheidend zu vergrößern. Ein besonderes Augenmerk soll hierbei auf die Rolle von Propargylalkoholen gelegt werden. Diese besitzen zwei unterschiedliche funktionelle Gruppen in direkter Nachbarschaft, die auf vielfältige Weise weiter umgesetzt werden können. Einer der Schlüsselschritte der Synthese ist die Entwicklung einer Macrocyclisierung mittels asymmetrischer Addition eines Silylalkins an einen Aldehyd zu einem cyclischen Propargylalkohol. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Darstellung von verschiedenen dreifach substituierten (allylischen) Doppelbindungen, ein in Naturstoffen häufig (in Casbanediterpenoiden dreimal) vorkommendes Strukturelement, aus Propargylalkoholen. Dabei soll unter anderem die erst am Anfang stehende von Fürstner entwickelte trans-Hydrostannierung eingesetzt werden und damit gezeigt werden, dass diese Methodik auch in komplexen Systemen anwendbar ist. Anhand der ersten Totalsynthese ausgewählter, biologisch aktiver Casbanediterpenoide sollen somit einerseits Möglichkeiten zur Darstellung von komplexen asymmetrischen Propargylalkoholen entwickelt werden, andererseits deren Nützlichkeit für die Einführung von in Naturstoffen häufig vorkommenden dreifach substitutierten Doppelbindungen gezeigt werden.

Casbanditerpenoide sind eine Familie von sogenannenten Naturstoffen. Das heißt, sie sind eine Gruppe chemischer Verbindungen, die eine ähnliche Struktur besitzen und in der Natur zu finden sind, zum Beispiel in Pflanzen oder marinen Schwämmen. Einige solcher Stoffe wirken antimikrobiell oder sind cytotoxisch, töten also Zellen, was manche Naturstoffe für z.B. die Entwicklung neuer Medikamente interessant macht. Dieses Projekt hatte zum Ziel, einige dieser Casbanditerpenoide im Labor mittels sogenannter Totalsynthese herzustellen. Dies bedeutet, dass nur einfache, einfach erhältliche Chemikalien als Ausgangsstoffe verwendet werden und aus diesen mittels meher oder weniger herausfordernden Reaktionen das Zielmolekül produziert wird. Totalsynthesen haben im Wesentlichen zwei Aufgaben: Zum einen ermöglichen sie die Herstellung von Naturstoffen, die oft in der Natur nur in äußerst geringen Mengen vorkommen und ermöglichen es so, dass man mit diesen Naturstoffen z.B. biologische Tests durchführt. Und zum anderen ermöglichen Totalsynthesen es, neuentwickelte und gut-etablierte Methoden in der Chemie zu testen und an ihr Limit zu bringen und so die Entwicklung der Chemie weiterzupushen. Auch in diesem Projekt wurden verschiedene Schwierigkeiten beobachtet, weil z.B. manche sehr vielversprechende Methoden nicht so zuverlässig funktionierten wie erwartet. Eine der größten (und noch immer ungelösten) Herausforderungen war die Konstruktion eines bestimmten Teils des Moleküls, in dem die Atome ein Dreieck bilden. An den drei Atomen an den Ecken des Dreiecks hängen insgesamt vier Ketten aus Kohlenstoffatomen. Die Schwierigkeit besteht darin, dass diese vier Ketten in einer ganz bestimmten Anordnung angeordnet werden müssen. Vertauscht man beispielsweise den Platz einer Kette, entsteht ein ganz anderes Molekül, das unter Umständen ganz andere Eigenschaften haben kann. Diese Eigenschaften können mehr oder weniger gewünscht sein, das wichtige und schwierige ist aber, nur genau eines dieser verschiedenen Moleküle zu erhalten, damit man die beobachteten Eigenschaften auch wirklich eindeutig einem bestimmten Molekül zuordnen kann.