Milde Funktionalisierung von Prochiralen Enolaten

Spätestens seit Contergan ist bekannt, dass die dreidimensionale Struktur, die Chiralität, von Arzneistoffen von außergewöhnlich großer Bedeutung ist. Viele medizinalchemisch interessante Substanzen und Naturstoffe beinhalten quartäre Stereozentren Kohlenstoffatome mit 4 unterschiedlichen Substituenten als Strukturmotif. Dieses über geeignete Synthesewege gezielt zu steuern ist eine der größten Herausforderungen in der organischen Synthesechemie. In diesem Projekt werden neue Wege untersucht diese quartären Chiralitätszentren selektiv herzustellen. Ziel ist es, neuartige Funktionalisierungen auf schonendem Weg zu installieren und dabei die räumliche Ausrichtung der neuen Substituenten zu bestimmen. Dies wird mithilfe von geeigneten Katalysatorsystemen erzielt die asymmetrische Liganden tragen und diese Chiralitätsinformation auf das Produkt übertragen. Die bereits in der Stoltz Gruppe entwickelten Methoden für derartige Modifizierungen von kleinen Molekülen konnten auf die Synthese von komplexen Naturstoffen angewandt werden und die Anzahl an nötigen Schritten signifikant reduzieren. Trotz der breiten Anwendbarkeit dieser Methoden ist derzeit die Einführung nur eines Typs von Substituenten möglich, der bereits im Startmaterial vorhanden sein muss. Dieses Projekt zielt darauf ab, neuartige Startmaterialien für die Herstellung des reaktiven Zwischenprodukts, des prochiralen Enolats, zu untersuchen und in weiterer Folge bisher unbekannte Substitutionsmöglichkeiten zu erforschen. Es werden Enolisierungsmethoden angewandt die andere, im Startmaterial vorhandene Gruppen nicht beeinflussen und somit die Anwendbarkeit auf komplexere Strukturen möglich machen.

Im Zuge des Postdoc Aufenthalts der durch das Schroedinger Programm des FWF gefoerdert wurde hatte Gerit Pototschnig die Moeglichkeit in der Gruppe von Prof. Brian Stoltz am California Institute of Technology zu forschen. Das gefoerderte Projekt befasste sich mit der Entwicklung von Synthesemethoden fuer quarternaere Kohlenstoffzentren in organischen Molekuelen. Diese stereoelektive Bildung von diesen Zentren ist von immensem Interesse fuer die Pharmaindustrie. Es stellte sich bald heraus dass es nicht moeglich sein wuerde den vergestellten Forschungsplan in der gefoerderten Zeit umzusetzen. Der Fokus des Postdoc Aufenthalts wurde daher staerker auf die Expertise von G. Pototschnig gelenkt. Der neue Fokus wurde auf die Totalsynthese und die Synthese von MedChem Analogan des Naturstoffs Jorumycin gesetzt. Jorumycin is Tetrahydroisoquinolin das aus der Meeresschnecke Jorunna Funebris isoliert wurde. In publizierten Studien wurde gezeigt dass dieser Naturstoff extrem potent gegen eine Reihe von Krebszellen ist. Die publizierten Syntheserouten erlauben allerdings keine Variation. In der Gruppe von Prof. Stoltz wurde in starker Teamarbeit eine neue Syntheseroute entwickelt die nicht nur die Synthese von ueberaus interessanten Analogan erlaubt sondern auch einen vollkommen neuen Syntheseschritt enthaelt. Die Arbeit wurde patentiert, im Journal Science publiziert und auf einer Reihe von internationalen Konferenzen praesentiert.