Microglia/Makrophagen in der Hirnmetastasen Entstehung

Hirnmetastasen stellen eine zunehmende Herausforderung in der Behandlung onkologischer PatientInnen dar. Die pharmakologische Prävention von Hirnmetastasen, mittels einer zielgerichteten, systemischen Therapie könnte daher einen viel versprechenden neuen Ansatz darstellen. Essentielle Grundlage für die Entwicklung solch präventiv wirkender Substanzen ist das Verstehen der molekularen Mechanismen in der Hirnmetastasen- Entstehung. Microglia Zellen vermitteln die unspezifische Immunantwort des Zentralen Nervensystems. Über die Interaktion von Microglia Zellen und Hirnmetastasen in den essentiellen Schritten der Metastasierung wie Extravasation aus dem Gefäßsystem, Induktion von Angiogenese und Tumorwachstum, Invasion sowie Makrometastasen Formation ist bisher wenig bekannt. Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die Schlüsselfunktionen in der Interaktion von Microglia Zellen und Hirnmetastasen zu untersuchen. Hierzu soll die Technik der repetitiven in vivo Multiphotonen Laser Mikroskopie in einem Hirnmetastasen Maus Model zum Einsatz kommen. Das verwendete transgene Mausmodel ermöglich die Visualisierungvon Hirnmetastasen Zellen, dem Gefäßsystem sowie der Microglia Zellen und auch zirkulierender Makrophagen. Somit kann die Hirnmetastasen-Entstehung sowie die Interaktion mit Microglia Zellen und Makrophagen in Echtzeit über mehrere Wochen verfolgt werden. Dieses Model ermöglicht es die involvierten Interaktion zu untersuchen, und deren zeitlichen Abläufe in der Hirnmetastasen Entstehung. In einem zweiten Schritt, soll das therapeutische sowie präventive Potential der Microglia bzw. Makrophagen-Inhibierung untersuchtwerden. Zudem sollen Proteine, welche mit den verschiedenen Funktionszuständen der Microglia-Aktivierung assoziiert sind, in einer großen Serie humaner Hirnmetastasen-Proben untersucht werden und mit klinischen Charakteristika wie der Überlebenszeit korreliert werden. Zusammenfassend ermöglich das vorliegende Projekt ein detailliertes Verständnis der Microglia/Makrophagen Bedeutung in der Hirnmetastasen-Entstehung und stellt somit den wissenschaftlichen Hintergrund für die Entwicklung neuer therapeutischer und präventiver Ansätzen dar.

Gehirnmetastasen sind eine gravierende und schwer zu behandelnde Folge einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung für die es bisher immer noch keine Heilung gibt. Daher resultieren Gehirnmetastasen nicht nur in einer enormen Lebensqualitätseinschränkung bei betroffenen Patienten sondern auch in einer Verkürzung ihrer Überlebensdauer. Ein neuer Versuch in der Onkologie ist, die Prävention von Gehirnmetastasen durch spezifische- prophylaktische Medikamente. Essentiell hierzu ist es die einzelnen Schritte der Gehirnmetastasierung zu verstehen und gezielte Therapiemöglichkeiten zu identifizieren. In der vorliegenden Arbeit haben wir ein Mausmodell etabliert welches eine detaillierte Untersuchung der Interaktion von Gehirnmetastasen indizierenden Zellen und Mikroglia Zellen erlaubt. Mikroglia Zellen sind die wichtigsten Immunzellen des Gehirn und haben eine wichtige Funktion in der Prävention von Infektionen in diesem heiklen Organ. Bisher ist wenig über die Interaktion von Microglia Zellen und Gehirnmetastasen bekannt und vor allem nicht ob diese Zellen eher Freunde oder Feinde der Gehirnmetastasen. In diesem Projekt konnten wir zeigen das eine frühe Interaktion von Tumorzellen mit Mikroglia Zellen die Voraussetzung ist für ein erfolgreiches weiteres Wachstum. Nur Tumor Zellen die mit Microglia Zellen Kontakt hatten überleben, wohingegen Tumor Zellen ohne Kontakt zu den Microglia Zellen frühzeitig verstarben. Daher sind Mikroglia Zellen in diesem frühen Schritt Freunde der Tumor Zellen, essenziell für das Metastasenwachstum und somit vielversprechende Ziele einer prophylaktischen Behandlung. Diese Beziehung ändert sich jedoch im Krankheitsverlauf, da die enge Interaktion von Mikroglia Zellen und Micrometastasen die Wachstumsgeschwindigkeit verringert. In diesem Stadium wechseln Mikroglia Zellen also ihre Rolle und werden zu Feinden. Welche Faktoren diese Änderung in der Beziehung zwischen Mikroglia Zellen und Tumor Zellen bewirkt ist derzeit noch nicht bekannt, aber es gibt bereits einige Medikamente in der klinischen Erprobung die Mikrogliafunktion hemmen. Hier, haben wir einen Microglia Hemmer in unserem Model untersucht. Dieser konnte jedoch die Entstehung von Gehirnmetastasen nicht verhindern und so gilt es die Beziehung von Mikroglia Zellen und Gehirnmetastasen sowie die spezifischen Charakteristika dieser Beziehung in folgenden Projekten noch mehr im Detail zu verstehen und somit die Grundlage zu schaffen um weitere Medikamente zur Gehirnmetastasen Prävention zu identifizieren.