Neutrophilen-Thrombozyten Interktionen in akuter Nephritis

Glomerulonephritis ist eine haeufige Ursachen fuer Nierenversagen und ist gekennzeichnet durch Entzuendung der Nierenkoerperchen (Kappilarknaeuelchen, mit der Aufgabe Abfallprodukte aus dem Blut zu filtern). In dieser Krankheit werden weisse Blutzellen (z.B. Neutrophile) faelschlicherweise aktiviert, worauf diese die Nieren attackieren und damit das Gewebe schaedigen. Dies laesst den Mikrofilter in den Nierenkoerperchen undicht werden, wodurch Blut in den Urin gelangt. Nierenschaeden und Fehlfunktionen in akuter Nephritis werden in erster Linie von Neutrophilen - durch Abgabe chemisch reaktiver Substanzen (zB. Reaktiver Sauerstoffspezies) - verursacht. Desweiteren wurde gezeigt, dass Neutrophile in anderen Entzuendungskrankheiten abhaengig von reaktiven Sauerstoffspezies ein Netzwerk aus haupsaechlich DNA Fasern (neutrophil extracellular traps (NETs)) ausstossen. Dieses DNA Netzwerk kann infektioese Stoffe binden und eliminieren, andererseits aber auch, wenn unkontrolliert, Gewebsschaeden verursachen. Es ist moeglich, dass diese NETs auch in Glomerulonephritis Gewebeschaeden beguenstigen. Neben Neutrophilen werden auch Bluttplaettchen in entzuendeten Nierenkoerperchen angereichert und ermoeglichen dadurch die Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen. Die genauen Mechanismen dieser Prozesse und wie Blutplaettchen zu der Entwicklung von Glomerulonephritis beitragen sind bisher allerdings nicht verstanden. Wir nehmen an, dass Kommunikation zwischen Blutplaettchen und Neutrophilen, durch direkte Kontakte, die Abgabe schaedlicher Faktoren von Neutrophilen die Formation von NETs veranlaesst. Ziel dieses Projekts ist, die Dynamik von Neutrophilen-Plaettchen-Interaktionen in akuter Glomerulonephritis zu definieren, sowie die zu Grunde liegenden Mechanismen, die Nierenschaeden verursachen, aufzuklaeren. Durch die Anwendung fortgeschrittener Mikroskopietechniken werden Neutrophilen- Plaettchen-Kontakte in der Niere direkt dargestellt und in einem Mausmodell fuer Glomerulonephritis untersucht. Durch die Beobachtung der Bildung von Zellaggregaten und zellulaerer Reaktionen (z.B. ROS-Produktion und NET-Formation) in der lebenden Niere, stellt diese Methode ein potenielles Werkzeug fuer die Analyse zellulaeren Verhaltens im Koerper dar. Die von Plaettchen und Neutrophilen hergestellten Molekuele, die potentiell die Aktivierung von Neutrophilen und somit die Erkrankung foerdern, werden mittels isolierten Blutzellen und spezieller in vitro-Techniken im Detail untersucht. Diese Experimente werden zusammen Verstaendnis ueber die Interaktionen von Plaettchen und Neutrophilen geben, die in akuter Nierenentzuendung zu Schaeden des Nierenkoerperchens fuehren. Die daraus resultierenden Entdeckungen koennen beitragen, die Entzuendungspfade selektiv zu blockieren undeffektivere undsicherere TherapienzurBehandlung von Entzuendungskrankheiten wie Glomerulonephritis zu entwickeln.

Glomerulonephritis ist eine der häufigsten Ursachen von terminalem Nierenversagen. Bei dieser Krankheit werden Immunzellen fälschlicherweise aktiviert, sodass sie das Nierengewebe angreifen und zerstören. Im Rahmen dieses FWF-finanzierten Projektes fanden wir heraus, dass die Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen (wie zB Blutplättchen und Immunzellen, genau genommen neutrophile Granulozyten) eine Entzündungsreaktion auslöst und die Ausschüttung schädlicher (Signal-)Stoffe von neutrophilen Granulozyten verursacht. Dies wiederum trägt zur Krankheitsentwicklung bei. Mittels modernster Mikroskopietechnologien war es uns möglich diese Interaktionen zu beobachten und das Verhalten der beteiligten Zellen in Echtzeit zu studieren. Wir fanden heraus, dass Blutplättchen mit den Immunzellen in den kleinsten Blutgefäßen interagierten und dadurch eine Nierenstruktur namens Glomerulus schädigen. Dieser spielt in der Niere jedoch eine wichtige Rolle, da er normalerweise als Ultrafilter fungiert, welcher diverse (Schad-)stoffe und Abfallprodukte aus dem Blut entfernt. Bei akuter Glomerulonephritis konnten wir sehen, dass Blutplättchen physisch mit den Immunzellen für längere Zeit interagierten und Stoffe freisetzten, welche die Immunzellen aktivierten. Diese wiederum setzten folglich Stoffe, wie zB Sauerstoffradikale, frei, welche die Gewebestruktur des Glomerulus zerstörten und damit die Filterfunktion der Niere beeinträchtigte. Zusammenfassend zeigen unsere Studien, dass Blutplättchen direkt zur Aktivierung von Immunzellen in der Niere beitragen und beschreiben weiters einen zuvor unbekannten Entzündungsmechanismus, welcher zur Entstehung von Glomerulonephritis führt. Wir hoffen, dass diese Erkenntnisse zu einem besseren Verständnis der Ursachen dieser Erkrankung beitragen. Womöglich können sie als Basis für neue, effektive und sichere Therapien dienen, um diesen schädlichen Signalweg in der Zukunft in betroffenen Patienten zu blockieren.