Synthese und Untersuchung von Lysolipin I und Analoga

Zahlreiche Vertreter aromatischer Polyketide in monomerer und dimerer Form sowie mit unterschiedlichem Sättigungsgrad des Xanthongerüsts weisen erstaunliche biologische Aktivität gegen eine Reihe unterschiedlicher Erkrankungen auf. Aufgrund dieser hohen pharmakologischen Relevanz besteht ein reges Interesse der wissenschaftlichen Gemeinschaft an diesen sogenannten privilegierten Strukturen als Leitstrukturen und möglichen Wirkstoffen. Lysolipin I ist ein vielversprechender Vertreter dieser Substanzklasse. Dieses komplexe aromatische Polyketid mit insgesamt vier stereogenen Zentren inhibiert die Zellwandbiosynthese sowohl in Gram-positiven als auch in Gramnegativen Bakterien und zeigt hohe biologische Aktivität gegen Vancomycin resistente Stämme. Neben dieser antibiotischen Wirkung wurde dem Naturstoff auch zytotoxische Aktivität gegen verschiedene Krebszellen nachgewiesen. Ein synthetischer Zugang zu Lysolipin I und Naturstoffanaloga ist im Hinblick auf die Aufklärung der Wirkweise und der pharmakologischen Nutzung von höchster Wichtigkeit. Dieser Projektantrag enthält einen äußerst flexiblen und konvergenten synthetischen Zugang zu Lysolipin I und dessen Analoga, wodurch unser Vorhaben über die Totalsynthese hinauszughen und eine biologische Evaluierung durchzuführen mehr als wahrscheinlich ist. Die Retrosynthese basiert auf leicht zugänglichen Startmaterialien, aus welchen das polyzyklische Kohlenstoffgerüst aufgebaut wird. Die stereogenen Zentren des Naturstoffs werden mittels Sharpless asymmetrischer Dihydroxilierung der Isoquinolon- und Phenanthren-Substruktur eingeführt. Da in früheren synthetischen Zugängen zu polyzyklischen Xanthon-Naturstoffen die Ausbildung des Phenanthren- Motivs einen kritischen Schritt darstellte, planen wir im Zuge unserer Synthese neuartige Strategien zum Aufbau dieser Subeinheit zu entwickeln. Übergangsmetallvermittelte Biarylverknüpfungen und Zykloisomerisierungen liegen im Fokus unserer Forschung und sind durch attraktive oxidative und dehydrogenative Alternativen abgesichert. Die Carbonylbrücke des Xanthons wird mittels einer selektiven und atomökonomischen Photo-Fries Reaktion gewährleistet. Nach der Zyklisierung des Xanthons unter basischen Bedingungen wird mittels Schutzgruppenoperationen die Totalsynthese von Lysolipin I in insgesamt 15-20 lineraren Stufen abgeschlossen sein. Intermediate und Analoga des Naturstoffs werden über diesen Syntheseweg leicht zugänglich sein und werden sowohl an den National Cancer Institute (NCI) Krebszelllinien in Kollaboration mit Dr. John Beutler auf ihre Zytotoxizität getestet als auch Teil unserer Zusammenarbeit mit dem Novartis Institute for BioMedical Research sein. Das Design und die Synthese der Analoga werden stark von den Ergebnissen der biologischen Tests der Verbindungen abhängen und sich daher während unseres Forschungsvorhabens ständig weiterentwickeln.

Die Entwicklung von neuen Medikamenten durch die Pharmazeutische Industrie stützt sich häufig auf Naturstoffe mit vielversprechenden biologischen Eigenschaften. Oftmals haben strukturell verwandte Verbindungen, sogenannte Analoga, verbesserte pharmakologische Eigenschaften als die Naturstoffe von denen sie abgeleitet sind und kristallisieren sich daher als die Leitstrukturen für den Medikamentenkandidat in der klinischen Entwicklung heraus. Unsere Studien zur Synthese von Lysolipin I, einem Vertreter der Naturstoffklasse der sogenannten polyzyklischen Xanthonnaturstoffen (PXNPs), mit vielversprechendem biologischem Potenzial gegen wirkstoffresistente Bakterienstämme resultierte in der Entwicklung eines schritteffizienten synthetischen Zugangs zu strukturell abgeleiteten Naturstoffgerüsten. Die Modularität dieser Strategie sichert die Synthese von zahlreichen Analoga und somit die Untersuchung deren biologischer Aktivitaet in Zusammenarbeit mir renommierten Laboratorien in den USA. Die aus diesen Studien gewonnene Information über den Zusammenhang zwischen chemischer Struktur und der Wirksamkeit (structure-activity relationship oder SAR) der einzelnen Molekuele kombiniert mit den Ergebnissen der sich im Gange befindenden Studien zur Aufklärung des Wirkmechanismus (mode of action studies oder MoA) von Lysolipin I ist vielversprechend und könnte eine neue Strategie in der Art der Medikamentierung von bakteriallen Infektionen einschliesslich wirkstoffresisteneter Superbakterien nach sich ziehen.