Die Rolle von Innate Response Activator B Zellen bei Sepsis

Die Sepsis stellt ein Krankheitsbild dar, von dem weltweit Millionen von Patienten pro Jahr betroffen sind. Die Inzidenz der Sepsis ist im Zunehmen begriffen, da das Alter der Bevölkerung ansteigt, Anwendung und Wirksamkeit immunsuppressiver Therapien zunehmen, und die Resistenzentwicklung bei den auslösenden infektiösen Erregern fortschreitet. Mangels therapeutischer Targets ist die Sepsis trotz Fortschritten in intensivmedizinischen Maßnahmen weiterhin mit einer hohen und somit inakzeptablen Mortalität behaftet. Die sogenannten Innate response activator (IRA) B cells` (IRA B Zellen) wurden kürzlich als eigenständige Zellpopulation erkannt. Es sind dies B Zellen, die der angeborenen Immunität nahestehen und sich aus B1a B Zellen entwickeln. IRA B Zellen sind für den Schutz vor polymikrobieller Sepsis, ausgelöst durch Cäkum Ligation und Punktion (CLP), von essentieller Bedeutung. IRA B Zellen sind durch die Produktion von zwei Schlüsselzytokinen charakterisiert, einerseits des Granulozyten Makrophagen Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF) und andererseits des Interleukins (IL)-3. Die Rolle, die das von IRA B Zellen produzierte IL-3 in der Sepsis spielt, ist derzeit gänzlich unbekannt. Des Weiteren existieren keine schlüssigen Daten dazu, welche Funktion IL-3 in der Pathogenese der Sepsis einnimmt. Bisher unveröffentlichte Daten zeigen, dass IL-3/ Mäuse im CLP Modell vor Sepsis geschützt sind und die intraperitoneale Infektion überleben. Mechanistische Untersuchungen weisen darauf hin, dass IL-3/ Mäuse keinen Zytokinsturm entwickeln und damit vor septischem Schock geschützt sind. Dennoch sind IL-3/ Mäuse zur effektiven Erregerkontrolle fähig. Basierend auf diesen unveröffentlichten Daten sollten IL-3 sowie IRA B Zellen als therapeutischer Targets für die Behandlung der Sepsis in Betracht gezogen werden. Hauptanliegen dieses Antrages ist es, die Rolle des von IRA B Zellen gebildeten IL-3 in der Pathogenese der Sepsis zu untersuchen und zu verstehen. Die Ergebnisse der in diesem Projekt beantragten Experimente könnten es ermöglichen, vollkommen neue Behandlungsstrategien zu entwickeln. Diese könnten die systemische Entzündungsreaktion, die dem septischen Schock vorangeht, beeinflussen und sollen damit den Tod hunderttausender Patienten pro Jahr verhindern.

Interleukin-3 bestimmt das Überleben bei BlutvergiftungInterleukin-3 ist ein Botenstoff, also ein körpereigenes lösliches Eiweiß mittels dessen Zellen Nachrichten auf dem Blutweg zwischen Organen übermitteln. Interleukin-3 wirkt in erster Linie als Wachstumsfaktor und fördert als solcher die Neubildung weißer Blutkörperchen im Knochenmark. Die Quelle von Interleukin-3 und seine Funktion bei schweren Infektionen wie Blutvergiftung war bisher jedoch unklar.Wir konnten zeigen, dass Interleukin-3 hauptsächlich in der Milz von einer Form von Abwehrzellen, sogenannten B Zellen, gebildet wird, und wie ein Hormon im Blut zirkuliert. Bei schweren Infektionen kommt es aber zu einer überschießenden Bildung von Interleukin-3 und damit auch von weißen Blutkörperchen im Knochenmark. Diese weißen Blutkörperchen werden ins Blut abgegeben und bilden ihrerseits andere Botenstoffe, die das Entzündungsgeschehen gleichsam anheizen. Es droht ein Dominoeffekt, der tödlich enden kann.Erhöhte Spiegel von Interleukin-3 in Proben von Patienten, die wegen Blutvergiftung auf die Intensivstationen aufgenommen worden waren, sagten ein schlechteres Überleben voraus. Umgekehrt führte die Hemmung von Interleukin-3 im Mausmodell für Blutvergiftung zu einem verbesserten Überleben.Unsere Ergebnisse haben große Bedeutung für die Diagnose und Behandlung von Patienten mit Blutvergiftung. Einerseits kann Interleukin-3 im Blut gemessen werden, um die Verdachtsdiagnose einer Blutvergiftung zu erhärten, einen besonders schweren Verlauf frühzeitig zu erkennen und in der Behandlung entsprechend gegenzusteuern. Andererseits stellt auf dem Boden unserer Erkenntnisse die Hemmung von Interleukin-3 eine vielversprechende Strategie für die Behandlung einer Blutvergiftung dar, welche in einer klinischen Studie geprüft werden sollte.