Hypophysäre Tumorgenese in Prkar1a +/- Aip +/- Mäusen

Hypophysenadenome sind eine verbreitete Erkrankung, die durch überhöhte Hormonsekretion oder raumfordernde Effekte signifikante Morbidität, einschließlich beeinträchtigter Lebensqualität, und Mortalität bewirken. Das Verständnis molekularer Mechanismen der hypophysären Tumorgenese ist ausschlaggebend für die rationale Entwicklung von medizinischen Behandlungsmethoden für Hypophysenadenome. Hypophysäre Hormonsezernierung wird, unter anderem, über den cAMP/PKA Signalweg gesteuert. Ein mutationsbedingter PRKAR1A-Funktionsverlust, der einen überaktiven PKA Signalweg bewirkt, ist die molekulare Ursache des Carney Komplex, einer Erkrankung die zu multiplen endokrinen Tumoren wie adrenokortikaler Hyperplasie und Hypophysenadenomen führt (Kirschner et al, 2000a; Stratakis et al, 2001). PRKAR1A-Protein ist in Hypophysenadenomen vermindert oder fehlt (Lania et al, 2004). Hypophysen-spezifische Prkar1a -/- Mäuse weisen eine erhöhte Prävalenz an Hypophysenadenomen auf (Yin et al, 2008). Es wird jedoch vermutet, dass für die Entstehung von autonomen Hypophysenadenomen eine zusätzliche, derzeit unbekannte, genetische Mutation benötigt wird (Lania & Spada, 2009). Keimbahnmutationen von AIP sind die genetische Ursache für familiäre isolierte Hypopysenadenome (FIPA), und Aip +/- Mäuse haben eine ausgeprägte Neigung für die Entwicklung von Hypophysenadenomen (Raitila et al, 2010; Vierimaa et al, 2006). AIP reguliert den AHR-ARNT Signalweg, der die Transkription von Enzymen für die Xenobiotika-Metabolisierung kontrolliert. AIP interagiert auch mit Mitgliedern des cAMP/PKA Signalweges wie G13 und den Phosphodiesterasen PDE4A5 und PDE2A. Die Mechanismen, die die hypophysäre Tumorgenese durch AIP-Funktionsverlust steuern, sind jedoch derzeit unbekannt (Beckers et al, 2013; Trivellin & Korbonits, 2011). Der AIP-Status in Hypophysenadenomen ist ein Prädiktor für das Ansprechen auf medizinische Therapie mit Somatostatin-Analoga und die AIP-Funktion ist daher von besonderem Interesse hinsichtlich therapeutischer Ansätze (Gadelha et al, 2012). Wir stellen die Hypothese auf, dass eine Kombination von AIP-Funktionsverlust und PRKAR1A-Inaktivierung hypophysäre Tumorentstehung bewirkt. Prkar1a und Aip heterozygote Doppel-Knockout-Mäuse werden mit besonderem Augenmerk bezüglich der Entstehung von Hypophysentumoren und anderen Tumoren untersucht werden. Studien in primären hypophysären Kulturen und hypophysären Zelllinien werden weitere funktionelle Informationen über die Mechanismen der Tumorentstehung und Hormonsezernierung liefern. Darüber hinaus könnten die Ergebnisse detailliertere Informationen über die Mechanismen, mit denen AIP zur hypophysären Tumorgenese beiträgt, bieten. Kurz gefasst könnten die kombinierten Effekte von einem übermäßig aktivierten PKA Signalweg durch PRKAR1A-Funktionsverlust und die heterogenen Effekte von AIP-Funktionsverlust zu hypophysärer Tumorentstehung führen und dadurch die molekularen Grundlagen der hypophysären Tumorgenese aufklären sowie eine Voraussetzung für die zukünftige Entwicklung neuer medizinischer Behandlungsmethoden schaffen.