Extrazelluläre Matrix Veränderungen in Brustkrebsmetastasen

Brustkrebs ist die am häufigsten auftretende Krebsart bei Frauen. Brustkrebspatientinnen haben darüber hinaus die höchste Sterberate aller Krebspatientinnen, und ein Fünftel aller Patientinnen leidet unter metastasierendem Brustkrebs mit besonders geringen Überlebensraten. Für eine erfolgreiche Entwicklung neuer Therapeutika gegen metastasierenden Brustkrebs ist ein vertieftes Wissen über metastatische Prozesse und das Zusammenspiel von Tumorzellen mit stromalen Zellen nötig. Das Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist die Untersuchung von Brustkrebsmetastasen, mit einem besonderen Fokus auf das Zusammenspiel von Tumor und Stroma Zellen und die Rolle von Endo180 in diesen Prozessen. Endo180 ist ein Kollagenrezeptor, der mittels Endozytose zum Kollagenabbau beiträgt. Es wurde gezeigt, dass Endo180 hauptsächlich in mesenchymalen Zellen exprimiert wird, und dass die Expression von Endo180 in stromalen Zellen zu einem verstärkten Tumorwachstum führt. Der Einfluss von Endo180 auf den Prozess der Metastasierung wurde jedoch noch nicht untersucht. Auch ist derzeit nur wenig über die Expressions-Regulierung von Endo180 bekannt. Folgende Fragestellungen soll das Projekt erörtern: (1) Welchen Einfluss hat die Expression von Endo180 auf die Entwicklung eines malignen Tumors und vor allem auf den Prozess der Metastasierung? (2) Wie ist die Expression von Endo180 im Tumorstroma reguliert und gibt es Unterschiede zwischen dem Primärtumor und Metastasen in verschiedenen Organen? (3) Hat die Expression von Endo180 einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Chemotherapie? Mit Hilfe von fünf Arbeitspaketen (AP), welche in vitro und in vivo Methoden beinhalten, sollen diese Fragen ausgearbeitet werden. Im AP1 wird das Auftreten von Metastasen in Endo180+/+ und Endo180-/- Mäusen an Hand von verschiedenen spontanen und experimentellen Metastasierungsmodellen verglichen. Ein besonderes Augenmerk wird dabei auf Hirnmetastasen gelegt. Im gesunden Hirn wird Endo180 kaum exprimiert, was mit dem Fehlen von stromalen fibroblastischen Zellen einhergeht. Bei der Untersuchung von Hirnmetastasen von Brustkrebspatienten zeigte sich allerdings eine hohe Infiltration von Endo180-positiven fibroblastenartigen stromalen Zellen in den Hirnmetastasen. Unsere Analysen sollen die molekulare und zelluläre Signatur dieser Zellen aufklären. In AP2 wird die Regulierung von Endo180 in normalen Fibroblasten im Vergleich zu Krebs- assoziierten Fibroblasten (CAFs) erforscht. In AP3 wird der Einfluss von Endo180 und der Kollageninternalisierung auf die Entwicklung von malignen Brustkrebszellen untersucht. Es gibt vermehrte Hinweise darauf, dass stromale Zellen einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Krebstherapeutika haben. AP4 widmet sich daher dem Einfluss von Endo180- und Stroma-Modulierung auf die Krebstherapie. AP5 dient der Validierung und Korrelation der gewonnen Daten mit humanen Brustkrebsproben und Überlebensprognosen. Darüber hinaus wird die Antragstellerin in eine Kollaboration mit Strukturbiologen mit einbezogen, um den genauen Mechanismus der Kollagenanbindung an Endo180 zu erforschen. Dieses Wissen soll später genützt werden, um Strategien zur Blockierung des Rezeptors zu entwickeln. Die aus diesem Projekt gewonnen Daten werden wichtige Informationen zum Zusammenspiel zwischen Tumor und Stroma während der Brustkrebsmetastasierung liefern. Darüber hinaus können neue Strategien zur Bekämpfung von Brustkrebs entwickelt werden.

Der Fokus dieses Erwin Schrödinger Stipendiums war die Identifizierung von neuen Behandlungsmöglichkeiten von metastasierendem Brustkrebs. Brustkrebs ist der am häufigsten auftretende bösartige Tumor und die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen weltweit. Grund dafür ist, dass in einem Fünftel der Brustkrebspatientinnen die Tumorzellen in andere Gewebe einwandern und dabei sogenannte Metastasen bilden, die nur schwer therapierbar sind. Die Tumorzellen überleben in diesem neuen Gewebe, indem sie unter anderem gesunde Zellen dazu anregen die Umgebung so zu verändern, dass die Tumorzellen wachsen können. Das Ziel dieses Projektes war es, Strategien zu entwickeln welche diese Interaktion zwischen den Tumorzellen und dem gesunden Gewebe unterbinden, und dadurch die Entstehung von Brustkrebsmetastasen verhindern und die Wirksamkeit von Chemotherapie erhöhen. In dieser Studie zeigten wir, dass der Kollagen- Rezeptor Endo180 eine wichtige Rolle in der Umformung der extrazellulären Matrix, welche die Tumorzellen umgibt, hat. Die Expression des Rezeptors in Zellen des gesunden Gewebes, wie zum Beispiel in Fibroblasten, unterstützt das metastasierende Wachstum der Krebszellen. Inhibierung von Endo180 führte zu einem reduzierten Wachstum des primären Tumors, und zu einer geringeren Anzahl von Metastasen in der Lunge und Leber. Endo180 kann Kollagen, einen Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix, umformen, und dabei die mechanischen Eigenschaften des Tumors verändern. Fehlt der Rezeptor können die gesunden Fibroblasten die Tumorzellen nicht mehr optimal unterstützen und es wird das Wachstum der bösartigen Zellen verhindert. Diese Arbeit zeigt auf, dass das Zusammenspiel der Tumorzellen mit gesunden Zellen eine wichtige Rolle in der Entstehung von Brustkrebsmetastasen spielt. Die gewonnen Daten ermöglichen die Entwicklung von neuen Therapien, um metastasierende Brustkrebs von mehreren Seiten anzugreifen.