Rolle der Ernährung auf IL-15 induzierter Dysbiose

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD), sowie Krebs, sind multigenetische Erkrankungen, und deren Heilung erfordert mehrere Ansätze. Die sehr hohe Geschwindigkeit, mit der die Prävalenz von IBD steigt, impliziert, dass Umweltfaktoren wie Ernährung auch eine Rolle spielen. Eine Störung in der Zusammensetzung und Funktion der Darmflora (Dysbiose) gilt als ein relativ frühes Ereignis in der Krankheitsentstehung von IBD, welche die intestinale Immunhomöostase verändert und die Voraussetzungen für die Entwicklung von IBD in genetisch- prädisponierten Individuen schafft. Jedoch sind die Mechanismen, welche zur Dysbiose führen noch weitgehend unbekannt und werden von mehreren extrinsischen (Umwelt) und intrinsischen (Mensch) Faktoren beeinflusst. IL- 15 ist ein Zellbotenstoff, welcher die Differenzierung von pro-inflammatorischen dendritischen Zellen induziert und sowohl in betroffenen als auch in nicht betroffenen Geweben von IBD-Patienten hochreguliert ist. In diesem Forschungsantrag werden wir zum einen den Einfluss von IL-15 auf die Zusammensetzung und Funktion der Darmflora analysieren. Zum anderen werden wir untersuchen inwiefern diese Auswirkungen durch die Nahrung beeinflusst werden können. Das Labor von Prof. Jabri hat kürzlich gezeigt, dass Milchfett, jedoch nicht mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA) die Produktion von schwefelhaltiger Gallensäure fördert, welche zu einer Besiedelung des Deltaproteobakteriums Bilophila wadsworthia führt. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass eine gesteigerte Präsenz dieses pathogenen Mikroorganismus zur Darmentzündung (Kolitis) in genetisch- beeinträchtigten Tieren führt. In Dd -IL-15 transgenen (tg) Mäusen sind die Werte von IL-15 in der Lamina propria vergleichbar hoch wie in Zöliakie- oder IBD-Patienten. Tatsächlich konnte in ersten Versuchen gezeigt werden, dass eine PUFA-reiche Ernährung die Besiedelung von Proteobakterien und eine Abnahme von protektiven Butyrat-produzierenden Bakterien in Dd -IL-15 transgenen Mäusen fördert. Diese Beobachtungen legen nahe, dass unter normalen Bedingungen eine Ernährung reich an PUFA prinzipiell nicht-pathogen ist, jedoch, in der Gegenwart von IL-15 diese Ernährungsform eine gesteigerte Präsenz von pathogenen Mikroorganismen und eine Reduktion von gesundheitsfördernden Mikroorganismen im Darm fördert. Zusätzlich wird in der Gegenwart von IL-15, die Milchfett-induzierte Dysbiose verstärkt. In dem ersten spezifischen Ziel dieses Forschungsantrages werden wir die unterschiedlichen Auslösefaktoren von Dysbiose untersuchen. Insbesondere werden wir die Wirkung des Zusammenspiels von IL-15 und einer fettreichen Ernährung auf die Mikroflora untersuchen. In dem zweiten spezifischen Ziel werden wir durch die Anwendung von Kolitis-Mausmodellen (IL-10-/- und CD45RBhigh Transfer Model) das pathogene Potential der durch die Nahrung/IL-15 veränderten Mikroflora bestimmen. Zusätzlich, werden wir die Möglichkeiten der therapeutischen Interventionen untersuchen um Eubiose (gesunde Mikroflora) wiederherzustellen und Kolitis zu verhindern. Insgesamt wird dieser Forschungsantrag die Hypothese testen, ob eine von IL-15 induzierte Dysbiose durch die Ernährung moduliert werden kann. Diese Untersuchungen werden wichtige grundlegende Erkenntnisse liefern wie die Wechselwirkungen zwischen IL-15, der Mikrobiota und der Ernährung die Entstehung von IBD fördern. Desweiteren werden die Untersuchungen helfen, therapeutische Strategien zu entwickeln um durch die Manipulation der enterischen Mikroflora den Krankeitsverlauf von IBD zu mildern oder sogar IBD zu verhindern.

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD), sowie Krebs, sind multigenetische Erkrankungen deren Heilung mehrere Ansätze erfordern. Eine Störung in der Zusammensetzung und Funktion der Darm-Mikrobiota (Dysbiose) gilt als relativ frühes Ereignis in der Krankheitsentstehung von IBD. Jedoch sind die Mechanismen, welche zur Dysbiose führen noch weitgehend unbekannt und werden sowohl von mehreren extrinsischen (Umwelt) als auch intrinsischen (Mensch) Faktoren beeinflusst. Eine wichtige immun-regulatorische Funktion der Mikrobiota ist die Produktion von kurzkettigen Fettsäuren, besonders Butyrat, durch die von der Nahrung aufgenommenen Ballaststoffen. Eine Reduktion der Butyrat Konzentration im Darm steht im Zusammenhang mit einem höheren Entzündungs- Schweregrad bei IBD. IL-15 ist ein pro-inflammatorischer Zellbotenstoff, welcher in diversen Autoimmunerkrankungen, wie Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, Zöliakie und auch IBD hochreguliert ist. Es konnte auch gezeigt werden, dass der von IL-15 regulierte Natürliche- Killer-Rezeptor NKG2D auf Immunzellen im Darm-Epithelium hochreguliert ist, eine wichtige Rolle in der Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen spielt. Während meines vom FWF finanzierten Erwin Schrödinger Fellowships, an der Universität von Chicago, erforschte ich zum einen den Einfluss von IL-15 auf die Zusammensetzung und Funktion der Darmflora und zum anderen die Auswirkungen, welche IL-15-induzierte Dysbiose auf das Immun-Gleichgewicht im Darm und auf IL-15-vermittelte Pathologien hat. Als experimentellen Modell Organismus verwendeten wir villin-IL-15 transgene Mäuse (v-IL-15tg), deren IL-15 Expression im Darm-Epithelium vergleichbar zu der von IBD Patienten ist. Unsere Studien ergaben, dass eine Hochregulierung von IL-15 im Darm-Epithelium zu einer signifikanten Reduktion sowohl der Butyrat Konzentration im Darm als auch der Menge an Butyrat-produzierenden Bakterien Stämmen, besonders der Clostridium Gruppe IV and XIVa, führt. Unsere Studien zeigen ebenfalls auf, dass Butyrat die IL-15-vermittelte Expansion der pathogenen NKG2D+ Immunzellen im Darm-Epithelium unterdrückt. Durch Fäkal-Transplantationen konnten wir identifizieren, dass ausschließlich die Mikrobiota von gesunden Mäusen, im Gegensatz zu jener von v-IL-15tg Mäusen, in der Lage war die IL-15-vermittelte Expansion der pathogenen NKG2D+ Immunzellen im Darm-Epithelium zu unterdrücken. Diese Resultate suggerieren, dass die IL-15-induzierte Dysbiose eine wichtige Rolle in der Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen spielt. Die Ergebnisse erlauben uns die Entstehung der Dysbiose und dessen Einfluss auf die Immun-Homöostase im Darm besser zu verstehen. Schlussendlich werden die Ergebnisse dieser Studie herangezogen um die Identifikation, Prävention und Behandlung von IBD Patienten, durch Manipulation der Darmflora, zu verbessern.