Virus-vermittelter Verlust der oralen Toleranz und Zöliakie

Virale Infektionen können komplexe Autoimmun- und Inflammatorische Erkrankungen verursachen. Die glutensensitive Enteropathie (Zöliakie) ist ein wichtiges Krankheitsmodel welches zahlreiche Merkmale mit Autoimmunerkrankungen wie z.B. Typ-1 Diabetes teilt. Zöliakie ist ein einzigartiges Model, da Antigen und HLA (Humanes Leukozyten Antigen) Assoziation bekannt sind und das betroffene Gewebe leicht zugänglich ist. Zöliakie, induziert durch die Nahrung aufgenommenes Gluten, stellt außerdem ein wichtiges Gesundheitsproblem mit zunehmender Prävalenz dar. Gemeinsamer Nenner für Zöliakie ist der Verlust der oralen Toleranz (VOT) gegenüber Gluten. Durch die Verwendung von humanisierten transgenen Mäusen, welche IL-15 in der Lamina propria überexprimieren, konnte die Laborgruppe von Prof. Jabri kürzlich IL-15 als wichtigen Vermittler der Pathogenese der Zöliakie mit einhergehenden VOT identifizieren. Allerdings besitzen über 50% der Zöliakiepatienten normale IL-15 Expressionswerte, was auf die Existenz von alternativen Mechanismen hinweist welche zum VOT führen können. Interessanterweise zeigen diese Patienten abnorm hohe Konzentrationen an Typ- 1 Interferonen (IFN). Da Typ-1 IFN häufig in Reaktion auf Virusinfektionen produziert werden, stellen wir die Hypothese auf, dass Darm-assoziierte Viren zur VOT und infolgedessen zur Induktion von Zöliakie, unabhängig von IL-15, beitragen können. Wir werden diese Hypothese testen um festzustellen, ob ein avirulenter Erreger, der erfolgreich von seinem Wirt bekämpft wurde ohne dabei Gewebeschäden hervorzurufen, durch Störung der intestinalen Immunhomöostase dennoch den VOT herbeiführen kann. Dieser Forschungsansatz soll das Konzept etablieren, dass Immunpathologie entstehen kann, trotz oder gerade wegen, effektiver schützender Anti-Virus- Immunität. Ziel_1: Definition von Mechanismen welche VOT während Reovirusinfektionen unterliegen. Identifizierung viraler Determinanten von VOT. Weiteres werden wir durch die Verwendung von Typ-1-IFN-Rezeptor-defizienten Mäusen untersuchen, wie Defekte im Typ-1 IFN Signalweg Reoviral-vermittelte Immunpathologie beeinflussen. Wir werden viralen Zelltropismus, antireovirale Immunantworten, und pathogene Immunveränderungen der Schleimhaut, welche mit VOT assoziiert sind analysieren. Ziel_2: Auswirkung von Reoviralen Infektionen auf die Pathogenese der Zöliakie Wir werden den Einfluss von Reoviralen Infektionen auf die Pathogenese der Zöliakie untersuchen. Darüber hinaus wollen wir viral-induzierte transkriptionelle Signaturen definieren, welche maßgebend an dem VOT beteiligt sind. Für diese Experimente werden wir integrierte funktionale, genetische Vorgehensweisen und Maus- und Mensch-Modelle, die sich gegenseitig widerspiegeln verwenden. Die skizzierte Forschungstätigkeit wird das Verständnis der pathologischen Funktionen von Viren im enteralen Immunsystem verbessern und uns erlauben zu verstehen, wie Interaktionen zwischen Viren, Typ-1 INF und dem Wirt, die Antwort auf luminale Antigene und das Risiko komplexer Autoimmun- und inflammatorischer Erkrankungen beeinflusst. Dieses Themengebiet ist von großer Bedeutung, da intestinale virale Infektionen mit Zöliakie, IBD, Typ-1 Diabetes und anderen Autoimmunerkrankungen impliziert sind. Dieser Forschungsansatz wird zur Identifizierung von neuen Signalwegen in der Pathogenese der Zöliakie beitragen und einen konzeptionellen Rahmen für die Entwicklung neuer Präventions- und Therapieansätze für Zöliakie und andere Autoimmunerkrankungen etablieren. Dieses Projekt kombiniert Fachbereiche der Immunologie, Virologie, Chemie und Systembiologie in Kooperation mit Dr. Dermody (Vanderbilt University), Dr. Xavier (Broad Institute) und Dr. Khosla (Stanford University).

Zöliakie ist eine komplex-multifaktorielle Erkrankung, hervorgerufen durch Nahrungszufuhr von Gluten, welches in Weizen, Roggen und Gerste enthalten ist. Zöliakie stellt außerdem ein wichtiges Gesundheitsproblem mit zunehmender Prävalenz dar. Wie bei vielen Erkrankungen dieser Art wird Zöliakie durch das Zusammenspiel von genetischen Faktoren wie auch Umweltfaktoren, unter anderem Gluten, hervorgerufen. Zöliakieerkrankung führt zu Schädigungen des Dünndarms, ausgelöst durch das eigene Immunsystem. Bestimmte Viren, wie zum Beispiel das Rota- oder Reovirus können den Verdauungstrakt infizieren und wurden in Studien mit erhöhtem Auftreten mit Zöliakie und anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert. Während meines, vom FWF finanzierten, Erwin Schrödinger Fellowships an der University of Chicago erforschte ich, wie virale Infektionen des Dünndarms, die schwerwiegenden Entzündungsprozesse bei Zöliakieerkrankten beeinflussen. Die Analyse des Serum und vieler Dünndarmbiopsien, durchgeführt an Patient*Innen sowie Kontrollpatient*Innen, zeigte das erstere signifikant höhere Reovirusantikörper hatten und diese mit virus-assoziierten Markern in den Biopsien korrelierten, welches vermuten lässt, dass Zöliakiepatient*Innen stärkere beziehungsweise chronische oder auch kürzlich vergangene Virusinfektionen hatten. Der Dünndarm ist eine wichtige Schnittstelle, in welcher körperfremde Stoffe, wie Nahrungsmittel, Darmbakterien und andere Mikroben mit körpereigenen Zellen aufeinanderstoßen. Da eine Vielzahl dieser körperfremden Stoffe harmlos sind, ist es wichtig, dass die Immunabwehr auf Eindringlinge abgestimmt ist und nicht überreagiert, was zum Beispiel durch starke Präsenz der regulatorischen T-Lymphozyten im Darm bewerkstelligt wird (orale Toleranz). Jedoch konnten wir anhand der Mausmodelle zeigen, dass die im gesunden Individuum regulatorischen T-Lymphozyten des Dünndarms durch bestimmte virale Infektionen des Verdauungstraktes zu pro-entzündlichen T Lymphozyten umgewandelt werden können, und das Immunsystem dadurch im Dünndarm aus dem Gleichgewicht gebracht wird, wodurch es zu einem Verlust der oralen Toleranz kommt. Letztendlich konnten wir im genetisch-veränderten Zöliakie- Mausmodell zeigen, dass eine virale Infektion des Dünndarms mit Reovirus bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme von Gluten ähnliche klinische Symptome auftraten wie bei Zöliakiepatient*Innen. Wir vermuten daher, dass bestimmte virale Infektionen mitauslösend bei der Entstehung von Zöliakie sein können. Da unsere Untersuchungen eine starke Assoziation zwischen viralen Infektionen und Zöliakie feststellte, könnte eine frühkindliche Impfung gegen gastrointestinale Viren das Auftreten von Zöliakie in definierten Risikopopulationen (z.B. Zöliakiefälle in der Familie) vermindern.