Genetische Analyse von Myofibroblasten in den Lungenbläschen

Die Lunge ist ein System aus verzweigten Bronchien und Millionen von Lungenbläschen, den Alveolen, die durch ihre große Oberfläche für effizienten Gasaustausch sorgen. Im Menschen findet die Entwicklung der Lungenalveolen nach der Geburt durch Ausbildung von sekundären Septen zur Unterteilung der terminalen Sacculi statt. Frühgeborene Kinder leiden häufig unter bronchopulmonaler Dysplasie, einer chronischen Lungenkrankheit, die sich durch erweiterte Lufträume als Folge von gehemmter Alveolenentwicklung und fehlender Ausbildung von Septen auszeichnet. Außerdem ist auch Lungenemphysem, eine lebensbedrohliche chronisch-obstruktive Erkrankung, welche hauptsächlich durch Tabakrauch ausgelöst wird, durch vergrößerte Lungenbläschen als Folge von beschädigten Interalveolarsepten charakterisiert. Die Entwicklung von effektiven therapeutischen Strategien zur Regeneration der Lungenalveolen in Patienten mit bronchopulmonaler Dysplasie oder Lungenemphysem setzt ein besseres Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen der Septenbildung voraus. Alveoläre Myofibroblasten sind möglicherweise an der Bildung von sekundären Septen beteiligt, indem sie Muskelkontraktionen generieren und dadurch zur Unterteilung der terminalen Sacculi führen. Der Zelltyp der Myofibroblasten ist allerdings unvollständig charakterisiert und sowohl Herkunft als auch Funktion dieser Zellen während der Lungenentwicklung ist derzeit unklar. Das vorgeschlagene Projekt hat zum Ziel, diese Fragen durch Entwicklung von neuen beziehungsweise Adaptation von vorhandenen genetischen Mausmodellen und unter Verwendung von hochauflösenden Mikroskopietechniken zu beantworten. Dabei sollen Myofibroblasten genetisch markiert und während der postnatalen Lungenentwicklung in drei Dimensionen visualisiert werden. Globale Genexpressionsprofile verschiedener mesenchymaler Zellpopulationen der Lunge dienen zur Identifizierung eines Myofibroblasten-spezifischen Markerproteins, das für die Entwicklung von neuen Mausmodellen und zur genetischen Markierung von alveolären Myofibroblasten verwendet wird. Die Vorläuferzellen der Myofibroblasten und deren Verwandtschaftsgrad zu Fibroblasten und Zellen der glatten Muskulatur werden durch genetische in vivo Markierungstechniken, die auf induzierbarer Cre-mediierter Rekombination beruhen, bestimmt. Die Funktion von Myofibroblasten und die Rolle ihrer Kontraktionen bei der Septenbildung werden durch gezielte genetische Zellablation mittels Diphtherie-Toxin und spezifische Inhibierung der Kontraktionen während der Alveolenentwicklung untersucht. Dieser Forschungsansatz ermöglicht ein detailliertes zelluläres Verständnis der Septenbildung und erlaubt die Identifikation von Signalwegen und molekularen Regulationsmechanismen der postnatalen Lungenentwicklung, die langfristig zur Entwicklung von neuen Strategien zur Regeneration von Lungenbläschen und Behandlung von Patienten mit Lungenemphysem, bronchopulmonaler Dysplasie und anderen Lungenkrankheiten, die durch Fehlregulation von Myofibroblasten verursacht werden, beitragen werden.