Analyse von epigenetischen Modifikationen von T Zellen

Autoimmunerkrankungen wie die Rheumatoide Arthritis, der Typ I Diabetes oder die Multiple Sklerose stellen Erkrankungen mit einer hohen Morbidität dar. Die Pathogenese dieser Erkrankungen ist nach wie vor unklar. In letzter Zeit waren jedoch immer häufiger Th1 und Th17 Zellen als Mediatoren für diese Erkrankungen im Gespräch. Trotzdem sind Therapien, die auf T Zellen wirken, nicht bei allen Patienten erfolgreich. Dies ist darauf zurückzuführen, dass bisherige Therapien sehr unspezifisch auf T Zellen wirken. Umso mehr erscheint es wichtig, die genauen Differenzierungswege von Effektor T Zellen unter pathogenen Bedingungen zu verstehen, um neue und zielgerichtetere Therapien zu entwickeln. Noch immer sind die genauen Mechanismen der epigenetischen Veränderungen, die zur T Zell-differenzierung führen, unbekannt. Neue Techniken wie die Chromatin Immunoprezipitation, Genom-weite Analysen von epigenetischen Veränderungen und high-throughout Sequenzierung zur Messung der RNA Expression zeigten einerseits ein genaues Bild von ausdifferenzierten T Zelllinien, andererseits konnte auch gezeigt werden, dass die Expression von verschiedenen Transkriptionsfaktoren flexibel ist und bereits ausdifferenzierte Zellen trotzdem eine gewisse Plastizität aufweisen. Somit konnte erstmals gezeigt werden, dass bereits ausdifferenzierte Zelllinien unter bestimmten Bedingungen noch umprogrammiert werden können. Aktuellen Studien beziehen sich jedoch hauptsächlich auf in vitro generierte T Zellen. Es ist jedoch wenig über die Plastizität von T Zellen in vivo bekannt. Das Ziel dieser Studie ist es nun mit Hilfe dieser neuen Techniken die epigenetischen Veränderungen von Effektor T Zellen zu analysieren, um die Plastizität dieser Zellen unter bestimmten in vitro und vor allem in vivo Bedingungen zu untersuchen. Im ersten Teil dieser Studie planen wir eine Analyse von in vitro differenzierten Th1 und Th17 Zellen zu verschiedenen Differenzierungszeitpunkten durchzuführen. Hierbei erwarten wir ein detailliertes epigenetisches Profil von unterschiedlich differenzierten Effektor T Zellen. Das zweite Ziel dieses Antrags ist es nun die epigenetischen Modifikationen von Effektor T Zellen zu untersuchen, die unter bestimmten pathogenen Bedingungen, in einem Autoimmun- und einem Infektionsmodell entstehen. Dies erlaubt eine vergleichende Analyse von pathogenen Zellen, welche unter autoimmunologischen beziehungsweise infektiologischen Bedingungen entstehen, mit den in vitro differenzierten Zellen. In diesem Teil der Arbeit wollen wir die Mechanismen bestimmen, die zur Trans-differenzierung einer pathogenen T Zelle geführt haben. Dieses Wissen sollte letztendlich der Entwicklung neuer Therapieansätze bei Autoimmunerkrankungen dienen, um pathogene T Zellen umzuprogrammieren und die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen zu verhindern.