Metabolitentransport

Die Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneimitteln ist eine wichtige Entgiftungsfunktion der Leber. Während des metabolischen Prozesses werden Stoffe in Phase 1 und Phase 2 Biotransformierungsschritten mittels Cytochrom P450 und Transferaseenzymen, wie den UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT), in hydrophilere Konjugate umgewandelt um ihre Ausscheidung zu ermöglichen. Unter Bildung von Glukuroniden transferieren UGTs Glukuronsäure vom Ko-substrat, der UDP- Glukuronsäure (UDPGA), zu Phase 1 Metaboliten. Die gebildeten Glukuronide werden dann in die Galle ausgeschieden. Nachdem sich das aktive Zentrum der UGTs im Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) befindet, muss das Ko-substrat UDPGA aus dem Cytosol, dem Ort seiner Synthese, in das ER gelangen. Wegen seines hydrophilen Charakters ist eine passive Diffusion durch die Membran des ER allerdings unwahrscheinlich. Daher dürften Transportproteine für den Transport des UGT Ko- substrates durch die ER Membran notwendig sein. Auch die gebildeten Glukuronide weisen eine schlechte Membrangängigkeit auf und benötigen ebenfalls Transportproteine um aus dem ER Lumen in das Cytoplasma und in weiterer Folge zu ihrem Ort der Ausscheidung zu gelangen. Obwohl es eindeutige Hinweise auf das Vorhandensein von Transportproteinen in der ER Membran, die für den Transport von UDPGA and Glukuroniden verantwortlich sind, gibt, ist deren Identität bisweilen unbekannt. Aus diesem Grund soll dieses Projekt die Transporteigenschaften dieser Proteine charakterisieren und in Folge deren molekulare Identität aufklären. Dieses Projekt wird wichtige Lücken im Verständnis über den genauen Entgiftungsprozess der Leber schließen. Es legt somit den Grundstein für ein besseres Verständnis für Arzneimittel induzierte Interaktionen, Nebenwirkungen oder gar toxischen Wirkungen als auch Erkrankungen die durch Defekte im Eliminationsprozess zustande kommen, wie beispielsweise der Hyperbilirubinämie.