Modelle zur Untersuchung von BH3-Mimetika in der B-CLL

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist eine der häufigsten Leukämien bei Erwachsenen und hat ein sehr heterogen verlaufendes Krankheitsbild. Vor allem bei jüngeren Patienten und denen mit einem aggressiven Krankheitsverlauf sind die Behandlungserfolge insbesondere bei Relaps nach einer Chemo- und Immuntherapie weiterhin oft unzufriedenstellend. Ein zugrunde liegender Defekt der CLL-Zellen ist ihre Resistenzentwicklung gegen den programmierten Zelltod (Apoptose) aufgrund der Überexpression von Bcl-2. Apoptose ist ein physiologischer Prozeß welcher notwendig ist, um beschädigte und krankhaft veränderte Zellen zu beseitigen, wodurch normalerweise die Entstehung von Krankheiten wie zum Beispiel Leukämien verhindert wird. Basierend auf der gestörten Apoptose ist ein typisches Merkmal der CLL-Zellen ihre ausgesprochene Langlebigkeit sowie die Resistenzentwicklung gegenüber Chemotherapie. Bcl-2 ist somit ein attraktives Target für neue Therapieansätze mit dem Ziel der direkten Apoptoseauslösung in den CLL-Zellen. Kürzlich konnte eine neue Wirkstoffklasse an Krebsmedikamenten entwickelt werden, welche direkt gegen die antiapoptotisch wirkende Bcl-2 Proteinfamilie gerichtet ist. Diese sogenannten BH3-Mimetika wurden generiert, um die natürlichen Antagonisten von Bcl-2, die BH3-only-Proteine zu imitieren, und dadurch die Wirkung der antiapoptotischen Bcl-2 Proteine direkt zu antagonisieren. Substanzen dieser Klasse konnten bereits eine Einzelsubstanzaktivität sowohl in refraktären als auch bei relapsierten lymphatischen Malignomen zeigen. Prä-klinische wie auch frühe Phase I/II Studien zeigen jedoch, dass BH3-Mimetika nur bei einem bestimmten Anteil der CLL-Zellen in einigen Patienten wirksam sind. Hauptzweck dieses Projektes ist, klinisch relevante Modelle der CLL zu entwickeln, um die prä-klinische Wirksamkeit von BH3-Mimetika in vitro und in vivo zu untersuchen, beziehungsweise deren Wirkmechanismen besser verstehen zu lernen. Die Ziele dieses Projektes sind die Entwicklung von CLL-Modellen welche der humanen CLL am besten gleichen, um anschließend neue Therapieansätze mit weiterentwickelten BH3-Mimetika zu validieren und zu optimieren.