Die Rolle von Retinaldehyd im Knochenstoffwechsel

Osteoporose ist ein gesundheitsökonomisches Problem, das besonders die alternde Bevölkerung betrifft. Osteoporose ist durch gesteigerten Knochenabbau und Knochenmarkverfettung charakterisiert. Dies führt zu einer gestörten Mikroarchitektur und erhöhtem Frakturrisiko. Chronisch entzündliche Erkrankungen, verschiedene Medikamente wie Thiazolidindione (TZD) und Mangel an körperlicher Aktivität können die Knochendichte beeinträchtigen. Nukleäre Rezeptoren wie peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR ) sind in die Pathophysiologie der Osteoporose involviert. Die PPAR Agonisten TZD finden breite klinische Anwendung zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, allerdings erhöhen sie auch das Knochenfrakturrisiko. PPAR spielt eine Schlüsselrolle beim Knochenumbau, indem es die Differenzierung von Knochenmarkszellen beeinflusst. Damit PPAR seine Wirkung auf die Gentranskription entfalten kann, bildet es ein Heterodimer mit dem retinoid X receptor (RXR). RXR dient als Rezeptor für Retinoide, den biologisch aktiven Derivaten des Vitamin A (Retinol). Retinoide können die Aktivität des PPAR-RXR Heterodimers beeinflussen und somit wichtige PPAR Wirkungen auf Entzündung und Stoffwechsel rekapitulieren. Rezente Arbeiten aus Dr. Plutzky`s Gruppe haben Retinaldehyd (Rald), die Vorstufe der Retinolsäure (RA), als biologisch aktiven Mediator im Fettgewebe identifiziert, wo es die Adipogenese durch Verminderung der PPAR-RXR Aktivität hemmt. Mäuse, denen das Enzym Retinaldehyddehydrogenase 1 (Raldh1) fehlt, welches Rald zu RA konvertiert, zeigten hohe endogene Rald Konzentrationen, gehemmte PPAR Wirkung und Schutz vor Diät-induzierter Adipositas und Insulinresistenz. In diesem Antrag präsentierte präliminäre Daten demonstrieren einen ausgeprägten Skelettphänotyp in Raldh1 knockout (Raldh1-/- ) Mäusen und weisen eine vermehrte Knochendichte sowie eine Erhöhung der Trabekelanzahl im Knochen auf. Hemmung der PPAR Aktivität sowie der Adipogenese und die erhöhte Knochenmasse bei Raldh1 Defizienz entsprechen einem inversem TZD Phänotyp. Unsere Hypothese ist daher, dass Rald und Raldh1 eine wichtige Rolle im Knochenumbau und der Knochenmarkverfettung spielen. Wir werden diese Hypothese in folgende Zielen und experimentellen Vorstößen testen: Ziel 1: Charakterisierung des Skelettphänotyps von Raldh1 -/- and WT Mäusen. Wir werden Knochenunterschiede zwischen Raldh1-/- and Wildtyp (WT) Kontrollmäusen mittels Mikro-Computertomopgraphie, Knochenhistologie, Magnetresonanztomographie zur Markfett Quantifizierung, dynamischer Histomorphometrie und Knochenumbaumarkern bestimmen. Ziel 2: Auswirkung der Raldh1 Defizienz auf die PPAR Aktivierung im Knochen. Raldh1 -/- and WT Kontrollmäuse werden mit dem potenten PPAR Aktivator Rosiglitazon behandelt, um zu untersuchen wie Rald und Raldh1 die PPAR Wirkungen auf Knochenumbau und -erhaltung modulieren. Ziel 3: Rolle von Rald and Raldh1 in der Differenzierung von Knochenmarkszellen (MSC) und hämatopoetischen Vorläufern. Raldexpression wird in Osteoblasten und Osteoklasten mittels Massenspektroskopie analysiert. In Zellkulturexperimenten werden die Effekte von Rald auf die MSC Differenzierung zu Osteoblasten bzw. Adipozyten untersucht. Wir werden testen, ob die Retionoidachse die Osteoklastogenese reguliert. Diese Themen haben unmittelbare klinische Relevanz. Die zunehmende Prävalenz von Osteoporose fordert neue therapeutische Strategien. Außerdem ist der klinische Einsatz von PPAR Agonisten durch den unerwarteten Knochenverlust und dem damit verbundenen erhöhten Frakturrisiko limitiert. Mögliche protektive Effekte auf den Knochenmetabolismus gemeinsam mit dem berichteten Schutz vor Adipositas und Insulinresistenz lassen ein neues therapeutisches Potential von Retinoiden vermuten und rechtfertigen detaillierte Studien.