DNA Reparaturmechanismen in Rheumatoider Arthritis

Das Immunsystem spielt eine entscheidende Rolle in Entzündungsprozessen. Obwohl eine initiale Aktivierung des Immunsystems zumeist zu der Auflösung Entzündungsquelle führt, kann eine Überaktivierung oder eine fortdauernde Aktivierung negative Auswirkungen auf den Organismus haben. Rheumatoide Arthritis und Atherosklerose sind zwei Beispiele für Krankheiten, die durch eine prolongierte Aktivierung des Immunsystems gekennzeichnet sind. Neue Forschungserkenntnisse zeigen, dass RA-Patienten fundamentale Defekte im Aufbau und Wiederaufbau des Immunsystems aufweisen. Dies führt zu einer hohen Umlaufrate der Immunzellen inklusiver frühzeitiger Immunseneszenz und zu funktionellen Abnormalitäten. Ein weiterer Nebeneffekt der Immunaktivierung bei RA ist die Beschleunigung von kardiovaskulären Erkrankungen. Daher wird der Prozess der Atherosklerose mittlerweile als sehr enge, wenn nicht sogar integrale Komponente der RA gesehen. T-Zellen von RA-Patienten zeigen eine starke Signatur einer Immunalterung, welche unter anderem ein Defizit in der Aufrechterhaltung und Reparatur von Telomeren sowie eine insuffiziente Bewachung der Integrität der chromosomalen DNA beinhaltet. In unserem vorliegenden Antrag schlagen wir vor, die Veränderung in der DNA Reparatur in T-Zellen von RA-Patienten zu untersuchen. Insbesondere wollen wir ermitteln, ob es zu einer Verschiebung innerhalb der zwei klassischen DNA Reparaturwege (nicht homologe Endverknüpfung und homologe Reparatur) kommt. Weiters schlagen wir vor, apoptotische Mechanismen in T-Zellen von RA-Patienten zu untersuchen. Hierbei könnten p53 unabhängige apoptotische Mechanismen eine entscheidende Rolle spielen, da p53 in T-Zellen von RA-Patienten im Vergleich zu gesunden T-Zellen vermindert exprimiert wird. Schlussendlich wollen wir auch die Funktionalität der Telomere in T-Zellen unter besonderer Berücksichtigung des Shelterin- Proteinkomplexes untersuchen. Zusammenfassend schlagen wir vor, sowohl die molekularen Hintergründe der veränderten DNA Reparatur, als auch die Organisation und Funktionalität der Telomere in T-Zellen von Patienten mit RA zu untersuchen. Unsere Erkenntnisse werden neue mögliche therapeutische Strategien aufdecken, um die Apoptose von T-Zellen in Patienten mit RA zu verringern.