Auswirkungen von (Epi)mutationen auf das alternde Genom

Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem deutlichen Rückgang der Funktionalität unserer Organe. Dies äußert sich in einer Degeneration des Gewebes und auch in Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer. Eine Hypothese ist, dass diesem Phänomen stochastische Veränderungen im Genom (Mutationen auf DNA Ebene) und Epigenom (Mutationen auf Chromatinebene) zugrunde liegen. Die Theorie ist, dass (Epi)mutationen im Laufe des Lebens akkumulieren und diese die Genexpression von für die Zelle lebenswichtigen Proteinen stören. Da diese Veränderungen im (Epi)genom nicht zielgerichtet ablaufen, kommt es zu einer Ansammlung von verschiedensten, stochastischen Veränderungen in unterschiedlichen Zellen eines Gewebes. Die Therapie mittels Stammzellen gehört zu den vielversprechendsten Therapien gegen degenerative Erkrankungen. Die Mechanismen die Stammzellen eine höhere Stabilität und Resistenz gegenüber stochastischen (Epi)mutationen verleihen sind allerdings bis jetzt noch nicht erforscht. In meinem Post-Doc Projekt werde ich die Auswirkungen von stochastischen Mutationen, deren Auswirkungen auf das Epigenom und deren Reparatur in verschiedenen Zelltypen untersuchen. Unsere Untersuchungen werden zeigen, ob Stammzellen tatsächlich bessere Mechanismen zum Schutz bzw. zur Reparatur von DNA Mutationen aufweisen, als ihre differenzierten Nachkommen. Ein Großteil der Untersuchungen wird in Zellpopulationen ausgehend von einer Zelle bzw. in einzelnen Zellen durchgeführt werden, da sich die Auswirkungen der (Epi)mutationen von Zelle zu Zelle unterscheiden können. Zur Bearbeitung der Fragestellung werde ich DNA Doppelstrangbrüche im Genom von Stammzellen und differenzierten Zellen erzeugen und die Genexpression der Gene bzw. Veränderungen des Chromatins um den Bruch untersuchen. Schlussendlich werden wir detailierte Informationen über die Auswirkungen von stochastischen (Epi)mutationen in verschiedenen Zelltypen (embryonale/adulte Stammzellen, induzierte pluripotente Stammzellen, differenzierte Zellen) erhalten. Die Erkenntnisse aus dieser Studie werden signifikant zum Verständnis der Abläufe beim Alterungsprozess beitragen und könnten die Grundlage für die Entwicklung neuer Strategien zur Stabilisierung des (Epi)genoms bilden.

Die Entwicklung von neuen Therapieansätzen, sogenannten zielgerichteten Therapien (targeted therapies), wie zum Beispiel Kinase-Inhibitoren gegen RAF (vemurafenib), ALK (crizotinib) und EGFR (erlotinib), waren ein großer Fortschritt in der Behandlung von soliden Tumoren. Die Mehrheit der Patienten spricht initial gut auf die zielgerichteten Therapie an und die Tumore gehen zurück, jedoch entwickeln die Tumorzellen in fast allen Patienten früher oder später Resistenzmechanismen, die ultimativ das Fortschreiten der Krebserkrankung zur Folge haben. In meiner Forschungsarbeit am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in NY fand ich heraus, dass Tumorzellen von Haut- und Lungenkrebs, wenn sie mit zielgerichteten Therapien behandelt werden, ein komplexes Netzwerk an Signalen sekretieren. Diese Signale führen einerseits dazu, dass diese Tumorzellen selbst länger überleben können und gleichzeitig werden kleine Subpopulationen von resistenten Tumorzellen zum Wachstum und zur Metastasierung stimuliert. Diese Ergebnisse geben einen Einblick weshalb Tumore in Patienten selten komplett zurück gehen und welche Faktoren dazu beitragen, dass therapeutische Erfolge bei zielgerichtete Therapien in soliden Tumoren oft nur kurz andauern, bevor resistente Tumorzellen auswachsen und zum massiven Fortschreiten der Krebserkrankung führen. Zusaetzlich, konnte ich jedoch Schwachstellen in den Tumorzellen identifizieren, die man für therapeutische Interventionen nutzen könnte. Meine Arbeit wurde kürzlich im renommierten Journal Nature publiziert.