Peptid-MHCII Stabilität beinflusst Th-Zellselektion

Basis adaptiver Immunreaktionen gegen Pathogene und Protein Vaccine ist die Erkennung spezifischer Peptid- MHCII Komplexe (pMHCII) durch T-Helfer (Th) Zellen. Interaktion mit pMHCII bewirkt die Selektion von Th- Zellen mit T-Zellrezeptoren von ausreichender Bindungsstaerke um klonal zu expandieren und in Effektor T-Zellen zu differenzieren. Die grundlegenden Mechanismen dieses Selektionsprozesses in vivo sind groesstenteils unbekannt. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Stabilitaet von pMHCII sowohl die Immundominanz von Peptiden als auch die Th-Zelldifferenzierung beeinflusst. Ob die pMHCII Stabilitaet auch Einfluss auf die klonale Selektion von Th-Zellen hat, ist nicht bekannt. Unserer Hypothese nach rekrutieren instabile pMHCII hoch affine Th-Zellklone, wohingegen stabile pMHCII das Th-Zellrepertoire verbreitern, in dem sie zusaetzlich niedrig affine Th-Zellklone selektionieren. Ziel dieser Studie ist es, den Einfluss der pMHCII Stabilitaet auf die klonale Selektion von Th Zellen zu bestimmen. Unsere zwei spezifischen Ziele sind: 1) Analyse des Einflusses von pMHCII Stabilitaet auf das PCC-spezifische Th Zell Repertoire. Die murine Immunantwort gegen Pigeon Cytochrom C (PCC) ist eines der besten Modelle um antigen-spezifische Th-Zellantworten in vivo zu studieren. Dem immundominanten Peptide von PCC, PCC 88-103 , fehlt eine Anker Aminoaeure, wodurch es zu reduzierter Bindung an das murine MHCII Molekuel I-Ek kommt. In Ziel 1 werden wir den Einfluss von Peptiden unterschidlicher Stabilitaet im Komplex mit I-Ek auf das PCC-spezifische Th Zell Repertoire studieren. 2) Bestimmung des Einflusses von pMHCII Stabilitaet auf die Influenza-spezifischen Th Zell Immunantwort. Die Bindung des Influenza Haemagglutinin Peptides (HA 306-318 ) an das humane HLA-DR1 Molekuel ist eines der best beschriebenen Modelle von pMHCII Interaktionen. In Ziel 2 werden wir transgene Maeuse verwenden, die humanes HLA-DR1 exprimieren, um zu analysieren, inwiefern HA-Peptide, die unterschiedliche Bindugsstabilitaet mit HLA-DR1 aufweisen, das Influenza-spezifische Th-Zellrepertoire veraendern. Das Ergebnis dieses Projekts soll das Verstaendnis von klonaler Selektion von Th Zellen waehrend adaptiver Immunantworten verbessern. Dieses Wissen ist von fundamentalem Interesse mit moeglicherweise grosser Auswirkung auf die Entwicklung neuer Impfstoffe.