Simulationsmethoden zur Behandlung von biomolekularen Systemen

Statistische Simulationsansätze, insbesondere Molekulardynamikmethoden (MD) sind etablierte Instrumente zur Untersuchungen der Struktur und Dynamik chemischer Systeme. Ein wichtiges Kriterium für den Erfolg von Simulationen ist die präzise Berechnung der intermolekularen Energien und Kräfte, die einerseits auf Basis der Molekularmechanik (MM), empirischen, parametrisierten Potentialfunktionen, oder mittels Quantenmechanik (QM) durch die explizite Beschreibung der Elektronendichte behandelt werden kann. Im allgemeinen erlauben QM Methoden eine genauere Beschreibung des Systems, allerdings ist der assoziierte Rechenaufwand sehr hoch und die Zahl der behandelbaren Teilchen limitiert. MM Methoden benötigen deutlich weniger Computerresourcen, sind aber weniger präzise und in vielen Fällen ist die Genauigkeit nicht ausreichend. Weites, kann ein Brechen und Formen chemischer Bindungen von den meisten MM Methoden nicht beschrieben werden. Die Kombination dieser beiden Ansätze führte zur Formulierung der Hybrid Quantenmechanik Molekularmechanik (QM/MM) Methodik. Bei diesen Techniken werden Energien und Kräfte für die chemisch wichtigste Zone mit adäquaten quantenmechanischen Methoden berechnet, während der Rest des Systems mittels Molekularmechanik behandelt wird. Dieses Verfahren kombiniert die Präzision der Quantenmechanik mit der Erschwinglichkeit einer molekularmechanischen Behandlung. Die Genauigkeit dieser Methodik wurde in MD Studien verschiedenster Elektrolytsysteme mit konventionellen QM/MM Schemas wie auch dem während der Doktorarbeit des Antragstellers entwickelten QMCF (Quantum Mechanical Charge Field) Formalismus unter Beweis gestellt. Obwohl die in den letzten Jahrzehnten entwickelten MM Methoden sich als vielseitige Instrumente zur Untersuchung von biomolekularen Strukturen erwiesen haben, sind Berechnungen von Stukturen mit Metalatomen (beispielsweise aktive Zentren von Enzymen) oder das Brechen und Formen kovalenter Bindungen nach wie vor anspruchsvolle Problemstellungen in Simulationsexperimenten. Eine Kombination der QMCF Methode mit bestehenden Kraftfeldformalismen erscheint vielversprechend, um Untersuchungen von Biomolekülen mit einer quantenmechanischen Behandlung des aktiven Zentrums zu ergänzen. Zwei Aspekte gilt es dabei zu beachten. Die Verbesserung bestehender Kraftfeldmethoden zur Beschreibung von Biomolekülen durch Einbeziehung des QMCF Formalismus ist eine aufwendiges Unterfangen. Bedingt durch die Größe von Biomolekülen sind unterschiedliche Vorbereitungs- und Analyseschritte erforderlich, als im Fall von Elektrolytsystemen, die meist aus einer Vielzahl von kleinen Molekülen bestehen. Da allerdings der methodische Hintergrund vergleichbar ist, können die dafür benötigten Kenntnisse in circa sechs Monaten erworben werden. Die Forschungseinheit von Prof. van Gunsteren am Labor für Physikalische Chemie der ETH Zürich ist bekannt für ihre Entwicklungen im Bereich des Biomolekül-Modellings. Im Anschluß an diesen sechsmonatigen Forschungsaufenthalt ist es erforderlich an die Heimatuniversität zurückzukehren, um die neuen Methoden und die entsprechende Software in der Abteilung zu etablieren. Der zweite Aspekt steht im Zusammenhang mit dem enormen Zeitaufwand von quantenmechanischen Berechnungen verglichen zur klassischen Behandlung. Aus diesem Grund ist es erforderlich die Energiehyperfläche mit effizienten Methoden zu untersuchen, um die Zahl der erforderlichen Rechenschritte zu reduzieren. Dieses Ziel kann mit der Verwendung von eigens dafür entworfenen Algorithmen wie beispielsweise Replica Exchange Molekulardynamik (RE-MD) und ähnlichen Methoden zur effizienten Behandlung von chemischen Reaktionen erreicht werden. Die Arbeitsgruppe von Dr. Wales am Department of Chemistry der University of Cambridge hat eine Vielzahl fundamentaler Algorithmen entwickelt, deren Anwendung von biomolekularen Systemen bis hin zur Clusterchemie reichen. Ein weiterer Forschungsaufenthalt von sechs Monaten ist daher erforderlich, um die Methodik dieser fortgeschrittenen Berechnungsverfahren zu erlernen und mit der QMCF MD Methode zu kombinieren