Untersuchungen der Chemokinrezeptor Fehlregulierung bei Langerhans Zell Histiozytose

Die gezielte Wanderung von Zellen ist von zentraler Bedeutung für viele physiologische aber auch pathophysiologische Prozesse, wie chronisch entzündliche Erkrankungen, Krebs, und Erkrankungen des Immunsystems. Sowohl in der angeborenen als auch in der adaptiven Immunantwort spielen Chemokinrezeptoren und ihre Liganden eine Schlüsselrolle bei der zielgerichteten Zellmigration. Langerhans-Zell-Histiozytose (LZH) ist eine seltene Erkrankung des Immunsystems mit unbekannter Pathogenese. LZH tritt hauptsächlich in der frühen Kindheit auf und zeigt Charakteristika von entzündlichen Erkrankungen sowie Neoplasien. Das Hauptmerkmal dieser Erkrankung ist eine abnormale Migration von semi-maturen Langerhans Zellen und ihre Ansammlung in spezifischen Organen, was Gewebezerstörung nach sich zieht. Normale unreife Langerhans Zellen in Epithelien exprimieren hauptsächlich den Chemokinrezeptor CCR6. Nach Antigenaufnahme und Reifung verändern sie ihr Expressionsmuster drastisch und tragen dann nur noch den Chemokinrezeptor CCR7. Pathologische Langerhans Zellen von LZH Patienten tragen diese beiden Chemokinrezeptoren gleichzeitig, was zu ihrem abnormalen Migrationsverhalten beitragen könnte. Um die biologische Bedeutung dieser Chemokinrezeptor Fehlregulierung für die Pathophysiologie von LZH zu untersuchen, habe ich ein transgenes Mausmodell hergestellt, das diese Chemokinrezeptor Co-Expression in Langerhans Zellen nachahmt. In diesem Projekt werde ich die Wanderung und die Organ Infiltration von Langerhans Zellen in genetisch veränderten Mäusen untersuchen, die die Chemokinrezeptoren CCR6 und CCR7 einzeln oder gleichzeitig überexprimieren. Um die Wanderung von Langerhans Zellen unter steady-state und entzündlichen Bedingungen zu verfolgen, werde ich vor allem Durchflusszytometrie und Immunfluoreszenz einsetzen. In dieser Studie werde ich den Mechanismus fehlgeleiteter Langerhans Zell Migration untersuchen und so zur Auflärung der Pathobiologie der Langerhans-Zell-Histiozytose und verwandter Histiozytosen beitragen. Zusätzlich werden die Ergebnisse dieser Studie auch unser Verständnis des physiologischen Verhaltens von Langerhans Zellen verbessern. Da es weder LZH Zelllinien noch in vivo Modelle dieser Erkrankung gibt, stellt mein mechanistisches Modell der fehlgeleiteten Langerhans Zell Migration ein wertvolles Werkzeug dar, um das Fortschreiten der Erkrankung zu untersuchen. Wenn sich diese Chemokinrezeptor Fehlregulierung als notwendig und ausreichend für pathologische Langerhans Zell Migration erweist, wären Chemokinrezeptoren gute therapeutische Angriffsziele. Besonders LZH Patienten in der Hochrisikogruppe würden dann von einer symptomatischen Behandlung, z.B. mit Chemokinrezeptor Antagonisten profitieren.