Untersuchung der Th17 Differenzierung

T Helfer (Th) Zellen sind von großer Bedeutung für adaptive Immunantworten, da sie die Funktionen unterschiedlicher Effektorzellen entscheidend beeinflußen. Es sind verschiedene Typen von Th Zellen mit jeweils charakteristischen Einflüßen auf die Immunantwort bekannt. Länger bekannt sind Th1, Th2 und verschiedene regulatorische, Treg, Zellen, wobei diese Zelltypen teilweise noch die Fähigkeit haben, den Typ zu wechseln, wie in verschiedenen Studien durch Überexpression bestimmter Transkriptionsfaktoren gezeigt werden konnte. Unter den Mechanismen der Ausdifferenzierung von Th Zellen finden sich hauptsächlich Chromatinmodifikationen, DNA Methylierungen und selbst-verstärkende transkriptionale Netzwerke. Vor kurzem wurde gezeigt, dass Interleukin-17 sezernierende T Zellen einen eigenen Th Subtyp darstellen, welcher in der Folge als Th17 bezeichnet wurde. Th17 Zellen haben starke pro-inflammatorische Wirkung und wurden auch mit einer Reihe von Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, Multiple Sklerose und Lupus Erythematodes assoziiert. Eine Ausdifferenzierung zu Th17 Zellen kann durch gleichzeitige Stimulation mit TGF-beta und IL-6 erreicht werden, wobei die Verwendung von IL-6 alleine zur Ausreifung des Treg Typs führt. Es konnte zwar gezeigt werden, dass einige für die TGF-beta/IL-6 Signaltransduktion wichtige Faktoren notwendig sind, um Th17 Differenzierung zu ermöglichen, doch ist mit ROR-gammat bislang nur ein einziger wirklich Th17 spezifischer Transkriptionsfaktor bekannt. In diesem Projekt wollen wir untersuchen, wie die generelle Struktur des transkriptionalen Netzwerkes beschaffen ist das der Th17 Differenzierung zugrunde liegt, aus welchen Komponenten dieses besteht, und wie diese interagieren. Dazu werden wir einen Systems Biology` Ansatz verwenden, der state-of-the-art Bioinformatik und standard-molekularbiologische Methoden integriert. Basis unserer Untersuchungen wird eine DNA microarray basierte, zeitlich hochauflösende Analyse des Transkriptoms von Th Zellen unter Th17 differenzierenden Bedingungen sein. Die so gewonnenen Daten werden durch speziell entwickelte Clusteralgorithmen mit bestehenden Informationen in diversen Datenbanken verknüpft. Sobald der bioinformatische Teil Vorhersagen über neue, für die Th17 Differenzierung wichtige, Faktoren liefert, werden wir jene durch in vitro und in vivo Experimente testen.